Belirli Sınıf D İn Vitro Tanı Amaçlı Tıbbi Cihazlara Yönelik Ortak Spesifikasyonlar…

BELİRLİ SINIF D İN VİTRO TANI AMAÇLI TIBBİ CİHAZLARA YÖNELİK ORTAK SPESİFİKASYONLAR HAKKINDA TEBLİĞ

BİRİNCİ BÖLÜM

Başlangıç Hükümleri

Amaç ve kapsam

MADDE 1- (1) Bu Tebliğin amacı; 2/6/2021 tarihli ve 31499 mükerrer sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan İn Vitro Tanı Amaçlı Tıbbi Cihaz Yönetmeliğinin Ek I’inin 9.1 numaralı maddesinin (a) ve (b) bentlerinde, 9.3 numaralı maddesinde ve 9.4 numaralı maddesinin (a) bendinde belirtilen performans karakteristiklerine ilişkin gereklilikler bakımından belirli sınıf D in vitro tanı amaçlı tıbbi cihazlar (in vitro tanı cihazı) için ortak spesifikasyonları belirlemektir.

(2) Ek I’de belirtilen ortak spesifikasyonlar Ek II ilâ Ek XIII kapsamındaki cihazlara uygulanır.

(3) Ek II’de belirtilen ortak spesifikasyonlar; ABO, Rh, Kell, Duffy ve Kidd kan grubu sistemlerinde kan grubu antijenlerinin saptanmasına yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

(4) Ek III’te belirtilen ortak spesifikasyonlar, insan bağışıklık yetmezliği virüsü (HIV) enfeksiyonu belirteçlerinin (marker) saptanması veya miktar tayinine yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

(5) Ek IV’te belirtilen ortak spesifikasyonlar, insan T-hücre lenfotropik virüsü (HTLV) enfeksiyonu belirteçlerinin saptanması veya miktar tayinine yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

(6) Ek V’te belirtilen ortak spesifikasyonlar, hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonu belirteçlerinin saptanması veya miktar tayinine yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

(7) Ek VI’da belirtilen ortak spesifikasyonlar, hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonu belirteçlerinin saptanması veya miktar tayinine yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

(8) Ek VII’de belirtilen ortak spesifikasyonlar, hepatit D virüsü (HDV) enfeksiyonu belirteçlerinin saptanması veya miktar tayinine yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

(9) Ek VIII’de belirtilen ortak spesifikasyonlar, varyant Creutzfeldt-Jakob hastalığı (vCJD) belirteçlerinin saptanmasına yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

(10) Ek IX’da belirtilen ortak spesifikasyonlar, sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu belirteçlerinin saptanması veya miktar tayinine yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

(11) Ek X’da belirtilen ortak spesifikasyonlar, Epstein-Barr virüsü enfeksiyonu (EBV) belirteçlerinin saptanması veya miktar tayinine yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

(12) Ek XI’de belirtilen ortak spesifikasyonlar, Treponema pallidum enfeksiyonu belirteçlerinin saptanmasına yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

(13) Ek XII’de belirtilen ortak spesifikasyonlar, Trypanosoma cruzi enfeksiyonu belirteçlerinin saptanması veya miktar tayinine yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

(14) Ek XIII’te belirtilen ortak spesifikasyonlar, şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) enfeksiyonu belirteçlerinin saptanması veya miktar tayinine yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

Dayanak

MADDE 2- (1) Bu Tebliğ; 5/3/2020 tarihli ve 7223 sayılı Ürün Güvenliği ve Teknik Düzenlemeler Kanununa, 4 sayılı Bakanlıklara Bağlı, İlgili, İlişkili Kurum ve Kuruluşlar ile Diğer Kurum ve Kuruluşların Teşkilatı Hakkında Cumhurbaşkanlığı Kararnamesinin 508 inci ve 796 ncı maddelerine ve In Vitro Tanı Amaçlı Tıbbi Cihaz Yönetmeliğine dayanılarak hazırlanmıştır.

Tanımlar

MADDE 3- (1) Bu Tebliğde geçen;

a) % 95 pozitif eşik değeri: Mevcutsa Dünya Sağlık Teşkilatı (WHO) Uluslararası Standardı veya WHO Uluslararası Standardına göre kalibre edilmiş referans materyali gibi bir uluslararası referans materyalinin seri dilüsyonlarının test çalışmalarında %95 pozitif sonuç verdiği durumdaki analit konsantrasyonunu,

b) Çapraz reaktivite: Spesifik olmayan antikorların bir antikor analizinin bir test antijenine bağlanma yeteneği veya hedef olmayan nükleik asitlerin bir NAT analizinde reaktif olma yeteneği gibi hedef olmayan analitlerin veya belirteçlerin benzerlik nedeniyle bir testte yalancı pozitif sonuçlara neden olma yeteneğini,

c) Destekleyici analiz: Başka bir analizin test sonucunun yorumlanması için daha fazla bilgi sağlamak amacıyla kullanılan cihazı,

ç) Doğrulama analizi: Tarama analizinde reaktif bulunan bir sonucun doğrulanması için kullanılan cihazı,

d) Gerçek pozitif: Hedef belirteç için pozitif olduğu bilinen ve cihaz tarafından pozitif tanımlanan numuneyi,

e) Girişim (İnterferans): Birbiriyle ilgisi olmayan maddelerin bir analizdeki sonuçları etkileme yeteneğini,

f) Hızlı test: Otomatik prosedür içermeyen (sonuçların okunması hariç) ve hızlı bir sonuç vermek üzere tasarlanmış olan, tek başına veya küçük serilerde kullanılan, kalitatif veya yarı kantitatif bir in vitro tanı cihazını,

g) NAT sistemi: Nükleik asitlerin ekstraksiyonu, amplifikasyonu ve saptanması için kullanılan cihazların kombinasyonunu,

ğ) Nükleik asit amplifikasyon (çoğaltma) teknikleri (NAT): Bir hedef dizisinin amplifikasyonu, sinyalinin güçlendirilmesi ya da hibridizasyon yoluyla nükleik asitlerin saptanması ve/veya miktarlarının belirlenmesi için kullanılan metotları,

h) Saptama limiti (LOD): Hedef belirtecin saptanabildiği en düşük miktarı,

ı) Tarama analizi: Yalnızca, önceden belirlenmiş bir belirteç veya analiti izlemek için kullanılması amaçlanan cihazlar hariç olmak üzere, bir belirteci veya analiti saptamak için kullanılan ve kullanımının ardından bir doğrulama analizinin kullanılabileceği cihazı,

i) Tutarlılık (robustness): Bir analitik işlemin, yöntem parametrelerinde küçük ama öngörülen değişkenlerden etkilenmeme kapasitesini ve normal kullanım süresince güvenilirliğinin bir göstergesini,

j) Tüm sistem hata oranı: Tüm sürecin imalatçı tarafından belirtilen şekilde gerçekleştirildiğinde ortaya çıkan hata sıklığını,

k) Virüs tiplendirme cihazı: Primer enfeksiyon tanısı veya tarama için kullanılmayan, halihazırda pozitif olduğu bilinen örneklerin tiplendirilmesi için kullanılan cihazı,

l) Yalancı negatif: Hedef belirteç için pozitif olduğu bilinen ancak cihaz tarafından negatif tanımlanan numuneyi,

m) Yalancı pozitif: Hedef belirteç için negatif olduğu bilinen ancak cihaz tarafından pozitif tanımlanan numuneyi,

ifade eder.

İKİNCİ BÖLÜM

Çeşitli ve Son Hükümler

Avrupa Birliği mevzuatına uyum

MADDE 4- (1) Bu Tebliğ; in vitro tanı amaçlı tıbbi cihazlara ilişkin 5/4/2017 tarihli ve (AB) 2017/746 sayılı Avrupa Parlamentosu ve Konsey Tüzüğü uyarınca belirli sınıf D in vitro tanı amaçlı tıbbi cihazlarına yönelik ortak spesifikasyonları belirleyen 4/7/2022 tarihli ve (AB) 2022/1107 sayılı Komisyon Uygulama Tüzüğü dikkate alınarak Avrupa Birliği mevzuatına uyum çerçevesinde hazırlanmıştır.

Yürürlükten kaldırılan tebliğ

MADDE 5- (1) 10/3/2019 tarihli ve 30710 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Vücut Dışında Kullanılan Tıbbi Tanı Cihazları İçin Ortak Teknik Özellikler Tebliği yürürlükten kaldırılmıştır.

Geçiş hükümleri

GEÇİCİ MADDE 1- (1) 5 inci madde ile yürürlükten kaldırılan Tebliğde belirtilen ortak teknik spesifikasyonlara uygun olan cihazların 25/7/2022 tarihinden 25/7/2024 tarihine kadar İn Vitro Tanı Amaçlı Tıbbi Cihaz Yönetmeliğinin Ek I’inin 9.1 numaralı maddesinin (a) ve (b) bentlerinde, 9.3 numaralı maddesinde ve 9.4 numaralı maddesinin (a) bendinde belirtilen performans karakteristiklerine ilişkin gerekliliklere uygun olduğu varsayılır.

(2) 25/7/2022 tarihinden 25/7/2024 tarihine kadar 5 inci madde ile yürürlükten kaldırılan Tebliğde belirtilen ortak teknik spesifikasyonlara uygun olmayan cihazların imalatçıları, asgari olarak bunlara eşdeğer bir güvenlilik ve performans düzeyi sağlayan çözümleri kabul ettiklerini usulüne uygun olarak gerekçelendirir.

(3) Bu Tebliğde belirtilen ortak spesifikasyonlara uygun olan cihazların 25/7/2022 tarihinden 25/7/2024 tarihine kadar İn Vitro Tanı Amaçlı Tıbbi Cihaz Yönetmeliğinin Ek I’inin 9.1 numaralı maddesinin (a) ve (b) bentlerinde, 9.3 numaralı maddesinde ve 9.4 numaralı maddesinin (a) bendinde belirtilen performans karakteristiklerine ilişkin gerekliliklere uygun olduğu varsayılır.

Yürürlük

MADDE 6- (1) Bu Tebliğin;

a) Geçici 1 inci maddesi 25/7/2022 tarihinden geçerli olmak üzere yayımı tarihinde,

b) Diğer hükümleri 25/7/2024 tarihinden geçerli olmak üzere yayımı tarihinde,

yürürlüğe girer.

Yürütme

MADDE 7- (1) Bu Tebliğ hükümlerini Türkiye İlaç ve Tıbbî Cihaz Kurumu Başkanı yürütür.

Ekleri için tıklayınız.

── EK: 9.5.40922-Ek.docx ──

EK I

GENEL ORTAK SPESİFİKASYONLAR

Bölüm I – Ek II ila XIII kapsamındaki cihazların performans karakteristiklerine yönelik gereklilikler

Performans karakteristikleri

Gereklilik

(AB) 2017/746 Tüzüğün Ek I'inin 9.1 numaralı maddesinin (a) ve (b) bentlerinde, 9.3 numaralı maddesinde ve 9.4 numaralı maddesinin (a) bendinde belirtilen tüm performans karakteristikleri

1. Performans karakteristiklerinin belirlenmesi, en son teknolojik yeniliklere sahip bir cihazla doğrudan karşılaştırılarak gerçekleştirilir. Karşılaştırma için kullanılan cihaz, performans değerlendirmesi sırasında piyasada bulunuyorsa, bu cihazda CE işareti bulunur.

2. Performans karakteristiklerinin belirlenmesinde kullanılan numunelerin durumlarının belirlenmesinde kullanılan cihazlar, CE işareti taşıyan son teknoloji ürünü cihazlar olur.

3. Performans karakteristiklerinin belirlenmesinin bir parçası olarak uyumsuz sonuçlar tespit edilirse, bu sonuçlar mümkün olduğunca aşağıdakilerden biri veya birkaçı ile çözüme kavuşturulur:

- uyumsuz numunenin başka cihazlarda değerlendirilmesi.

- alternatif bir yöntem veya belirteç kullanılması.

- hastanın klinik durumunun ve tanısının gözden geçirilmesi.

- takip numunelerinin test edilmesi.

4. Performans karakteristiklerinin belirlenmesi, Türkiye popülasyonuna eşdeğer bir popülasyon üzerinde yapılır.

Tüm sistem hata oranı

5. Gerekli risk analizinin bir parçası olarak, yalancı negatif sonuçlara yol açan tüm sistem hata oranı, düşük pozitif numuneler üzerinde yapılan tekrar analizlerinde belirlenir.

Analitik duyarlılık ve analitik özgüllük, girişim

6. Plazma ile kullanılmak üzere tasarlanan cihazlar için imalatçı, en az 50 plazma numunesi için (enfeksiyöz ajanların saptanmasına ve/veya miktar tayinine yönelik tasarlanan cihazlar için 25 pozitif ve 25 negatif olmak üzere) cihazla birlikte kullanılabileceğini belirtiği bütün antikoagülanları kullanarak cihazın performansını doğrular.

Analitik ve tanısal özgüllük, girişim ve çapraz reaktivite

7. İmalatçı, reaktiflerin yapısına ve cihazın konfigürasyonunu dikkate alarak değerlendirilecek potansiyel girişime yol açabilecek maddeleri seçer.

Lottan lota tutarlılık

8. Antijenleri ve antikorları saptamaya yönelik cihazlar için imalatçının lot test kriterleri; her lotun ilgili antijenleri, epitopları ve antikorları tutarlı bir şekilde tespit etmesini ve beyan edilen numune tipleri için uygun olmasını garanti eder.

9. Tarama analizleri için imalatçının lot salıverilme testleri, ilgili analit için en az 100 negatif numune içerir (1).

(1) Bu gereklilik, Ek XIII Tablo 1 ve 2 kapsamındaki cihazlara uygulanmaz.

Bölüm II - Ek III ila XIII'de atıfta bulunulan cihazların performans karakteristiklerine yönelik gereklilikler

Performans karakteristikleri

Gereklilik

Analitik ve tanısal duyarlılık

10. İmalatçı tarafından serum veya plazma dışındaki vücut sıvılarını (idrar, tükürük ve benzeri) test etmek için tasarlanan cihazlar, serum veya plazma cihazlarıyla aynı gereklilikleri karşılar. İmalatçı, aynı bireylerden alınan numuneleri hem onaylanacak cihazlarda hem de ilgili serum veya plazma cihazında test eder. (1)

11. Kişisel test cihazları, profesyonel kullanıma yönelik ilgili cihazlarla aynı gereklilikleri karşılar.

12. Performans değerlendirmesinde kullanılan pozitif numuneler; söz konusu hastalık veya hastalıkların farklı evrelerini, farklı antikor paternleri, farklı genotipleri, farklı alt tipleri, mutantları ve benzerlerini yansıtacak şekilde seçilir.

13. Serokonversiyon panelleri negatif kan numunesi/numuneleri ile başlar ve mümkün olduğunca kısa aralıklı kan numunelerini içerir. Bunun mümkün olmadığı durumlarda, imalatçılar performans değerlendirme raporunda bir gerekçe sunar.

14. İmalatçı tarafından serum ve plazma ile birlikte kullanılmak üzere tasarlanan cihazların performans değerlendirmesinde, serum ila plazma eşdeğerliğinin gösterilmesi zorunludur. Bu eşdeğerlilik, en az 25 pozitif bağışçı numunesi için gösterilir.

15. Antijenleri veya nükleik asitleri saptayan veya miktar tayini yapan cihazlar için, sırasıyla hedef antijen/antijenler veya hedef nükleik asit bölgesi/bölgeleri kullanım talimatında belirtilir.

16. Enfeksiyöz bir ajana karşı oluşan antikorları saptayan veya miktar tayini yapan cihazlar için, bu antikorların hedef antijen/ antijenleri kullanım talimatında belirtilir.

Analitik ve tanısal özgüllük

17. İmalatçı tarafından serum veya plazma dışındaki vücut sıvılarını (idrar, tükürük ve benzeri) test etmek için tasarlanan cihazlar, serum veya plazma cihazlarıyla aynı gereklilikleri karşılar. Performans değerlendirmesinde; aynı bireylerden alınan numuneler, hem onaylanacak cihazlarda hem de ilgili serum veya plazma cihazında test edilir. (1)

18. Kişisel test cihazları, profesyonel kullanıma yönelik ilgili cihazlarla aynı gereklilikleri karşılar.

19. Bir performans değerlendirmesinde kullanılan negatif numuneler, cihazın kullanımının amaçlandığı hedef popülasyonu (kan bağışçıları, yatarak tedavi gören hastalar, gebe kadınlar ve benzeri) yansıtacak şekilde tanımlanır.

20. Özgüllük, hedef belirtecin negatif olduğu numunelerdeki tekrarlayan reaktif yalancı pozitif sonuçlara dayanır.

21. İmalatçı tarafından serum ve plazma ile kullanılmak üzere tasarlanan cihazların performans değerlendirmesinde serum/plazma eşdeğerliğinin gösterilmesi gerekir. Bu eşdeğerlilik, en az 25 negatif bağışçı için gösterilir.

Analitik ve tanısal özgüllük, girişim ve çapraz reaktivite

22. İmalatçı, uygulanabildiği yerlerde:

İlişkili enfeksiyonları temsil eden numuneler,

Multigravida (birden fazla gebelik geçirmiş) kadınlardan veya romatoid faktörü (RF) pozitif hastalardan alınan numuneler,

Ekspresyon sisteminin bileşenlerine karşı oluşan insan antikorlarını içeren numuneler (örneğin anti-E. coli veya anti-maya)

gibi numuneleri dâhil eder.

Meslekten olmayan kişiler tarafından elde edilen performanslar

23. Performans değerlendirmesinin ilgili bölümleri, cihazın çalışmasını ve kullanım talimatını doğrulamak için meslekten olmayan uygun kişiler tarafından gerçekleştirilir (veya tekrarlanır). Performans değerlendirmesi için seçilen meslekten olmayan kişiler, hedeflenen kullanıcı gruplarını temsil eder.

(1) Bu gereklilik; Ek XIII Tablo 4, 5 ve 6'da atıfta bulunulan cihazlara uygulanmaz.

EK II

ABO, RH, KELL, DUFFY VE KIDD KAN GRUBU SİSTEMLERİNDEKİ KAN GRUBU ANTİJENLERİNİN SAPTANMASINA YÖNELİK TASARLANAN CİHAZLAR İÇİN ORTAK SPESİFİKASYONLAR

Kapsam

Bu Ek; ABO, Rh, Kell, Duffy ve Kidd kan grubu sistemlerindeki kan grubu antijenlerinin saptanmasına yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

Tablo 1; ABO, Rh, Kell, Duffy ve Kidd kan grubu sistemlerindeki kan grubu antijenlerini saptayan cihazların performans değerlendirmesinde uygulanır.

Tablo 2; ABO, Rh, Kell, Duffy ve Kidd kan grubu sistemlerindeki kan grubu antijenlerini belirlemeye yönelik reaktifler ve reaktif ürünler (test reaktifleri, kontrol materyalleri) için imalatçı tarafından yapılan lottan lota tutarlılık testine uygulanır.

Tablo 1. ABO, Rh, Kell, Duffy ve Kidd kan grubu sistemlerindeki kan grubu antijenlerini saptayan cihazların performans değerlendirmesi

Reaktif özgüllüğü

İmalatçı tarafından beyan edilen yöntem başına test sayısı

Piyasaya ilk kez çıkacak bir cihaz için test edilecek toplam numune sayısı

Yeni bir formülasyon için veya iyi tanımlanmış reaktiflerin kullanımı için test edilecek toplam numune sayısı

Genel nitelik kriterleri

Spesifik nitelik kriterleri

Kabul kriterleri

Anti-ABO1 (Anti-A), Anti-ABO2 (Anti-B), Anti-ABO3

(Anti-A,B)

≥500

≥3 000

≥1 000

Klinik numuneler: Test popülasyonunun %10'u

Neonatal numuneler:

Test popülasyonunun >%2'si

ABO numuneleri; A grubu, B grubu ve AB grubundan numuneler içerebilen >%40 A ve B antijen pozitif numune içerir

Tüm reaktifler, cihazın beyan edilen reaktivitesi açısından en son teknolojik yeniliklere sahip CE işaretli cihazlarla karşılaştırılabilir performans gösterir.

Uygulamanın veya kullanımın değiştirildiği veya genişletildiği CE işaretli cihazlar için, yandaki 2. sütunda (“imalatçı tarafından beyan edilen yöntem başına test sayısı”) belirtilen gerekliliklere uygun olarak ileri testler gerçekleştirilir.

Anti-RH1 (Anti-D)

≥500

≥3 000

≥1 000

Anti-D reaktiflerinin performans değerlendirmesi, ürünün kullanım amacına bağlı olarak, zayıf RH1 (D) ve kısmi RH1 (D) numunesi aralığında yapılacak testleri içerir.

Zayıf ve/veya kısmi D hücreleri, RH1 (D) pozitif numunelerin

> %2'sini oluşturur.

Anti-RH2 (Anti-C), Anti-RH4 (Anti-c), Anti- RH3 (Anti-E)

≥100

≥1 000

≥200

Anti-RH5 (Anti-e)

≥100

≥500

≥200

Anti-KEL1 (Anti-K)

≥100

≥500

≥200

Anti-JK1 (Jka), Anti- JK2 (Jkb)

≥100

≥500

≥200

Anti-FY1 (Fy a), Anti- FY2 (Fy b)

≥100

≥500

≥200

Not: Performans değerlendirmesinde kullanılan pozitif numuneler, değişken ve zayıf antijen ekspresyonunu yansıtacak şekilde seçilir.

Tablo 2. ABO, Rh, Kell, Duffy ve Kidd kan grubu sistemlerindeki kan grubu antijenlerinin belirlenmesine yönelik reaktifler ve reaktif ürünler için

imalatçı tarafından yapılan lottan lota tutarlılık testi

1. Test reaktifleri

Kan grubu reaktifleri

Özgüllük testinin bir parçası olarak test edilecek minimum kontrol hücresi sayısı

Kabul kriterleri

Pozitif reaksiyonlar

Negatif reaksiyonlar

Her bir reaktif lotu, performans değerlendirme verilerinden elde edilen sonuçlara uygun olarak imalatçı tarafından beyan edilen bütün tekniklerde net şekilde pozitif veya negatif sonuçları gösterir.

A2B

Anti-ABO1(Anti-A)

2 (1)

A1B

Anti-ABO2(Anti-B)

Anti-ABO3

(Anti-A,B)

2 (1)

R1r

R2r

WeakD

r’r

r”r

Anti-RH1 (Anti-D)

2 (1)

R1R2

R1r

r’r

R2R2

r”r

Anti-RH2 (Anti-C)

R1R2

R1r

r’r

R1R1

Anti-RH4 (Anti-c)

R1R2

R2r

r”r

R1R1

r’r

Anti-RH3 (Anti-E)

R1R2

R2r

r”r

R2R2

Anti-RH5 (Anti-e)

Anti-KEL1 (Anti-K)

Jk(a+b+)

Jk(a–b+)

Anti-JK1 (Anti-Jka)

Jk(a+b+)

Jk(a+b–)

Anti-JK2 (Anti-Jkb)

Fy(a+b+)

Fy(a–b+)

Anti-FY1 (Anti-Fya)

Fy(a+b+)

Fy(a+b–)

Anti-FY2 (Anti-Fyb)

Not: Poliklonal reaktifler, özgüllüğü doğrulamak ve istenmeyen kontaminant antikorların varlığını ekarte etmek için daha geniş bir hücre paneline karşı mutlaka test edilir.

(1) Yalnızca bu antijenlere karşı reaktivitenin beyan edildiği durumlarda.

2.Kontrol materyalleri (eritrositler)

Yukarıda listelede yer alan ve kan gruplama reaktiflerinin kontrolünde kullanılan eritrositlerin fenotipi, geçerliliği gösterilmiş cihaz/cihazlar kullanılarak doğrulanır.

EK III

İNSAN BAĞIŞIKLIK YETMEZLİĞİ VİRÜSÜ (HIV) ENFEKSİYONU BELİRTEÇLERİNİN SAPTANMASINA VEYA MİKTAR TAYİNİNE YÖNELİK TASARLANAN CİHAZLAR İÇİN ORTAK SPESİFİKASYONLAR

Kapsam

1. Bu Ek, insan bağışıklık yetmezliği virüsü (HIV) enfeksiyonu belirteçlerinin saptanmasına veya miktar tayinine yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

Tablo 1, HIV-1/2 antikoruna yönelik tarama analizlerine (anti-HIV-1/2) ve HIV-1/2’ye yönelik hızlı test olmayan antijen/antikor kombine tarama analizlerine (HIV-1/2 Ag/Ab) uygulanır.

Tablo 2, anti-HIV-1/2 ve HIV-1/2 Ag/Ab’ye yönelik hızlı testler olan tarama analizlerine uygulanır.

Tablo 3, anti-HIV-1/2’ye yönelik doğrulama analizlerine uygulanır.

Tablo 4, HIV-1 ve HIV Ag/Ab analizlerine yönelik antijen testlerine uygulanır.

Tablo 5, HIV ribonükleik asite (RNA) yönelik kalitatif ve kantitatif NAT cihazlarına uygulanır.

Tablo 6, HIV-1/2 kişisel testlerine uygulanır.

Tanımlar

2. Bu Ek'in amaçları doğrultusunda aşağıdaki tanımlar geçerlidir:

(1) “HIV serokonversiyon numuneleri”:

p24 antijen ve/veya HIV RNA pozitif olan,

antikor tarama analizleri ile saptanan ve

doğrulama analizleri ile pozitif veya belirsiz sonuç veren

numuneler anlamına gelir.

(2) “erken HIV serokonversiyon numuneleri”:

p24 antijen ve/veya HIV RNA pozitif olan,

antikor tarama analizleri ile saptanamayan ve

doğrulama analizleri ile belirsiz veya negatif sonuç veren

numuneler anlamına gelir.

Tablo 1. Tarama analizleri: anti-HIV-1/2, HIV-1/2 Ag/Ab (antikor saptamaya yönelik gereklilikler)

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥400 HIV-1

≥100 HIV-2

40 non-B alt tipi içerecek şekilde 25 adet pozitif “aynı güne ait” (numune alma işleminden itibaren ≤ 1 gün) taze serum numuneyi içerecek şekilde

Mevcut tüm HIV/1 alt tipleri her bir alt tip için en az 3 numune ile temsil edilir.

Tüm gerçek pozitif numuneler pozitif olarak tespit edilir.

Serokonversiyon panelleri

≥30 panel

En az 40 erken HIV serokonversiyon numunesi test edilir.

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık, geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur.

Tüm HIV serokonversiyon numuneleri pozitif olarak tespit edilir.

Tanısal özgüllük

Rastgele kan bağışçıları (ilk defa bağışta bulunanları içerecek şekilde) (1)

≥5 000

≥%99,5

Yatarak tedavi gören hastalar

≥200

Özgüllüğe yönelik potansiyel sınırlamalar -varsa- tespit edilir.

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Toplamda ≥100

( örneğin RF+, ilgili virüs enfeksiyonlarından, gebe kadınlardan, herhangi bir enfeksiyöz ajana karşı yakın zamanda aşılanmış gönüllülerden)

(1) En az iki kan bağış merkezinden kan bağışçısı popülasyonları incelenir ve ilgili popülasyonlar, ilk kez kan veren bağışçıları dışarıda bırakmayacak şekilde seçilmiş olan ardışık kan bağışlarından oluşturulur.

Tablo 2. Hızlı testler: anti-HIV-1/2, HIV-1/2 Ag/Ab (antikor saptamaya yönelik gereklilikler)

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥400 HIV-1

≥100 HIV-2

40 non-B alt tipi içerecek şekilde

Mevcut tüm HIV/1 alt tipleri, her bir alt tip için en az 3 numune ile temsil edilir.

Tüm gerçek pozitif numuneler pozitif olarak tespit edilir.

Serokonversiyon panelleri

≥30 panel

En az 40 erken HIV serokonversiyon numunesi test edilir

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık, geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur.

Tüm HIV serokonversiyon numuneleri pozitif olarak tespit edilir.

Tanısal özgüllük

Rastgele kan bağışçıları (ilk defa bağışta bulunanları içerecek şekilde)

≥1 000

≥ %99

Yatarak tedavi gören hastalar

≥200

Özgüllüğe yönelik potansiyel sınırlamalar -varsa- tespit edilir.

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Gebe kadınlardan ≥200 numune

Toplamda ≥100 potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren diğer numuneler (örneğin; ilgili enfeksiyonlardan, RF+)

Tablo 3. Doğrulama analizleri: anti-HIV-1/2

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥200 HIV-1

≥100 HIV-2

Enfeksiyonun farklı evrelerini içerecek ve farklı antikor paternlerini yansıtacak şekilde

“negatif ” olarak değil, “doğrulanmış pozitif ” veya “belirsiz” olarak tanımlama

Serokonversiyon panelleri

≥15 serokonversiyon paneli/düşük titreli paneller

≥40 erken HIV serokonversiyon numunesi

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık, geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur.

Tüm HIV serokonversiyon numuneleri pozitif olarak tespit edilir.

Tanısal özgüllük

Kan bağışçıları

≥200

Yalancı pozitif sonuç olmaması/nötralizasyon olmaması

Yatarak tedavi gören hastalar

≥200

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Toplamda ≥50 (gebe kadınlardan alınan numuneler, diğer doğrulama analizlerinde sonuçları belirsiz çıkan numuneleri içerecek şekilde)

Tablo 4. Antijen testleri: HIV-1, HIV Ag/Ab (antijen saptamasına yönelik gereklilikler)

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tansal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥50 HIV-1 antijen pozitif

Farklı HIV-1 alt tipleri ve HIV-2 dâhil olmak üzere ≥50 hücre kültürü süpernatanı

Tüm gerçek pozitif numuneler pozitif olarak tespit edilir (mümkünse nötralizasyondan sonra)

Serokonversiyon panelleri

≥20 serokonversiyon paneli/düşük titreli paneller

≥40 erken HIV serokonversiyon numunesi

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık, geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur.

Tüm HIV serokonversiyon numuneleri pozitif olarak tespit edilir.

Analitik duyarlılık

HIV-1 p24 Antijeni, Birinci Uluslararası Referans Reaktifi NIBSC kodu: 90/636

≤ 2 IU/ml

Tanısal özgüllük

Kan bağışçıları

≥200

nötralizasyondan sonra veya nötralizasyon testi mevcut değilse, numune durumunun ayrıştırılmasından sonra (after resolution) ≥ %99,5

Yatarak tedavi gören hastalar

≥200

Özgüllüğe yönelik potansiyel sınırlamalar -varsa- tespit edilir.

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

≥50

Tablo 5. HIV RNA’ya yönelik kalitatif ve kantitatif NAT cihazları

1. Hedef dizi amplifikasyon (çoğaltma) cihazlarında, her bir numunedeki işlevsellik kontrolü (internal kontrol) geçerli ve güncel teknolojik özellikleri yansıtır. Bu kontrol; mümkün olduğunca ekstraksiyon, amplifikasyon/hibridizasyon ve saptama gibi tüm süreç boyunca kullanılır.

2. Genotip ve/veya alt tip saptaması uygun primer veya prob tasarım validasyonu ile gösterilir ve ayrıca belirlenmiş genotip numuneleri kleri test edilerek geçerli kılınır.

3. Hedef olmayan nükleik asit dizilerinin potansiyel çapraz reaktivitesi uygun primer veya prob tasarım validasyonu ile analiz edilir ve ayrıca seçilen numuneler test edilerek geçerli kılınır.

4. Kantitatif NAT cihazlarının sonuçları, uluslararası standartlara veya kalibre edilmiş referans materyallerine göre izlenebilir nitelikte olur ve mümkünse belirli uygulama alanlarında yararlanılan uluslararası birimlerle ifade edilir.

5. Transfüzyon, transplantasyon veya hücre uygulamasına uygunluğunu değerlendirmek için kanda, kan bileşenlerinde, hücrelerde, dokularda veya organlarda veya bunların herhangi bir türevinde HIV varlığını saptamak için kullanılması amaçlanan kalitatif HIV NAT cihazları, hem HIV-1 hem de HIV-2'yi saptamak için tasarlanır.

6. Virüs tiplendirme cihazları dışındaki kalitatif HIV NAT cihazları, iki bağımsız hedef bölge kullanarak bir HIV-1 NAT hedef bölgesinin potansiyel hatasını telafi edecek şekilde tasarlanır.

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Analitik duyarlılık

HIV-1 RNA WHO Uluslararası Standardı; HIV-2 RNA WHO Uluslararası Standardı; veya kalibre referans materyalleri

NAT duyarlılığı ve NAT LOD, ilgili NAT cihazı ile pozitiften negatif sonuçlara geçiş olanlar da dâhil olmak üzere, farklı analit konsantrasyonlarında tekrar örnekleri (en az 24) test edilerek referans materyallerinin dilüsyon serileri ile geçerli kılınır.

LOD, istatistiksel analiz (örneğin Probit) sonrasında %95 pozitif eşik değeri (IU/ml) olarak ifade edilir.(1)

Kantitatif NAT: alt, üst sayısal ölçüm limitlerinin tanımlanması, kesinlik, doğruluk, "lineer" ölçüm aralığı, "dinamik aralık".

Farklı konsantrasyon seviyelerinde tekrarlanabilirlik

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

HIV geno-/alt tip duyarlılığı

Tercihen uluslararası referans materyallerinden ilgili tüm genotipler/alt tipler,

Nadir HIV alt tipleri için potansiyel ikameler (uygun yöntemlerle sayısal olarak belirlenecek): hücre kültürü süpernatanları; in vitro transkriptler, plazmidler

Kalitatif NAT: en az 10 numune/genotip veya alt tip

Kantitatif NAT: sayısal ölçüm verimliliğinin gösterilmesine yönelik dilüsyon serileri

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tanısal duyarlılık

Kullanıcıların rutin durumlarını yansıtacak şekilde pozitif numuneler (örneğin numuneler önceden seçilmemeli)

Kantitatif NAT: ≥100

Başka bir NAT sistemi ile karşılaştırmalı sonuçlar paralellik oluşturur.

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Serokonversiyon panelleri

Kalitatif NAT: ≥10 panel

Başka bir NAT sistemi ile karşılaştırmalı sonuçlar paralellik oluşturur.

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tanısal özgüllük

Kan bağışçısı numuneler

Kalitatif NAT: ≥500

Kantitatif NAT: ≥100

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

≥10 insan retrovirüs pozitif numunesi (örneğin HTLV)

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Taşınarak bulaşma (carry-over)

Yüksek HIV RNA pozitif;

HIV RNA negatif

Tutarlılık çalışmaları süresince, en az beş kez ardışık yüksek pozitif ve negatif numunelerle çalışılır. Yüksek pozitif numunelerin virüs titreleri, doğal olarak var olan yüksek virüs titrelerini temsil eder.

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Antikor durumuyla ilgili saptama

HIV-RNA pozitifler: anti-HIV negatif, anti-HIV pozitif

Serokonversiyon öncesi (anti-HIV negatif) ve serokonversiyon sonrası (anti-HIV pozitif) numuneler

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tüm sistem hata oranı

HIV RNA düşük pozitif

≥100 HIV RNA düşük pozitif numune test edilir. Bu numuneler, %95 pozitif eşik virüs konsantrasyonunun üç misline eşdeğer bir virüs konsantrasyonunu içerir.

≥%99 pozitif

(1) Referans: Avrupa Farmakopesi 9.0, 2.6.21 Nükleik asit amplifikasyon teknikleri, Validasyon.

Tablo 6. HIV-1/2 kişisel testlerine yönelik ilave gereklilikler

Performans karakteristikleri

Numuneler (1)

Meslekten olmayan kişi sayısı

Sonuç yorumlama (2)

Meslekten olmayan kişiler tarafından aşağıdaki reaktivite seviyesi aralığını yansıtan sonuçların (3) yorumlanması:

reaktif olmayan

reaktif

zayıf reaktif (4)

geçersiz

≥ 100

Tanısal duyarlılık

Pozitif olduğu bilinen meslekten olmayan kişiler

≥ 200

Tanısal özgüllük

Statüleri bilinmeyen meslekten olmayan kişiler

≥ 400

Enfeksiyon kapma riski yüksek olan meslekten olmayan kişiler

≥ 200

(1) Cihazla birlikte kullanımı beyan edilen tam kan, idrar, tükürük ve benzeri gibi her bir vücut sıvısı için meslekten olmayan kişilerin kullanımındaki kişisel test cihazlarının duyarlılığı ve özgüllüğü hastanın doğrulanmış enfeksiyon durumuna göre tanımlanır.

(2) Sonuç yorumlama çalışması, her bir meslekten olmayan kişinin belirtilen reaktivite sonuç seviyesi aralığındaki sonuçları okumaya tabi olduğu en az 100 meslekten olmayan kişi tarafından test sonuçlarının okunmasını ve yorumlanmasını içerir. İmalatçı, meslekten olmayan kişi okuması ile profesyonel kullanıcı okuması arasındaki uyumu belirler.

(3) Testler, mümkün olduğunca imalatçı tarafından amaçlanan numune tipi kullanılarak sonuç yorumlama çalışmasından önce gerçekleştirilir. Testler, ilgili numune tipinin doğal matrisini temel alan yapay numuneler üzerinde gerçekleştirilebilir.

(4) Numunelerin büyük bir oranı, testin eşik değerine veya LOD'sine yakın düşük pozitif aralıkta olur.

EK IV

İNSAN T-HÜCRESİ LENFOTROPİK VİRÜSÜ (HTLV) ENFEKSİYONU BELİRTEÇLERİNİN SAPTANMASINA VEYA MİKTAR

TAYİNİNE YÖNELİK TASARLANAN CİHAZLAR İÇİN ORTAK SPESİFİKASYONLAR

Kapsam

Bu Ek, insan T-hücresi lenfotropik virüsü (HTLV) enfeksiyonu belirteçlerinin saptanması veya miktar tayinine yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

Tablo 1, HTLV I veya II'ye karşı oluşan antikorlara (anti-HTLV I/II) yönelik hızlı test olmayan tarama analizlerine uygulanır.

Tablo 2, anti-HTLV I/II’ye yönelik hızlı testler olan tarama analizlerine uygulanır.

Tablo 3, anti-HTLV I/II’ye yönelik doğrulama analizlerine uygulanır.

Tablo 4, HTLV I/II’ye yönelik NAT cihazlarına uygulanır.

Tablo 1. Tarama analizleri: anti-HTLV I/II

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥300 HTLV-I

≥100 HTLV-II

25 adet pozitif "aynı güne ait” (numune alma işleminden itibaren ≤ 1 gün) taze serum numunesini içerecek şekilde

Tüm gerçek pozitif numuneler pozitif olarak tespit edilir.

Serokonversiyon panelleri

Mevcut olduğunda tanımlanacaktır

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık, uygulanabilir olduğunda geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur.

Tanısal özgüllük

Rastgele kan bağışçıları (ilk defa bağışta bulunanları içerecek şekilde) (1)

≥5 000

≥ %99,5

Yatarak tedavi gören hastalar

≥200

Özgüllüğe yönelik potansiyel sınırlamalar -varsa- tespit edilir.

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Toplamda ≥100

(örneğin RF+, ilgili virüs enfeksiyonlarından, gebe kadınlardan)

(1) En az iki kan bağış merkezinden kan bağışçısı popülasyonları incelenir ve ilgili popülasyonlar ilk kez kan veren bağışçıları dışarıda bırakmayacak şekilde seçilmiş olan ardışık kan bağışlarından oluşturulur.

Tablo 2. Hızlı testler: anti-HTLV I/II

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥300 HTLV-I

≥100 HTLV-II

Tüm gerçek pozitif numuneler pozitif olarak tespit edilir.

Serokonversiyon panelleri

Mevcut olduğunda tanımlanacaktır

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılığı uygulanabilir olduğunda geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur.

Tanısal özgüllük

Rastgele kan bağışçıları (ilk defa bağışta bulunanları içerecek şekilde)

≥1 000

≥ %99

Yatarak tedavi gören hastalar

≥200

Özgüllüğe yönelik potansiyel sınırlamalar -varsa- tespit edilir.

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Gebe kadınlardan ≥200 numune

Toplamda ≥100 potansiyel çapraz reaksiyon veren diğer numuneler (örneğin, ilgili enfeksiyonlardan, RF+)

Tablo 3. Doğrulama analizleri: anti-HTLV I/II

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥200 HTLV-I

≥100 HTLV-II

“Negatif” olarak değil, “doğrulanmış pozitif ” veya “belirsiz” olarak tanımlama

Serokonversiyon panelleri

Mevcut olduğunda tanımlanacaktır

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık uygulanabilir olduğunda geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur.

Tanısal özgüllük

Kan bağışçıları

≥200

Yalancı pozitif sonuç olmaması

Yatarak tedavi gören hastalar

≥200

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Toplamda ≥50 (gebe kadınlardan alınan numuneleri, diğer doğrulama analizlerinde sonuçları belirsiz çıkan numuneleri içerecek şekilde)

Tablo 4. HTLV I/II’ye yönelik NAT cihazları

1. Hedef dizi amplifikasyon cihazlarında, her bir numunedeki işlevsellik kontrolü (internal kontrol) geçerli ve güncel teknolojik özellikleri yansıtır. Bu kontrol; mümkün olduğunca ekstraksiyon, amplifikasyon/hibridizasyon ve saptama gibi tüm süreç boyunca kullanılır.

2. Genotip ve/veya alt tip saptaması, uygun primer veya prob tasarımı validasyonuyla gösterilir ve ayrıca belirlenmiş genotip numuneleri test edilerek geçerli kılınır.

3. Hedef olmayan nükleik asit dizilerinin potansiyel çapraz reaktivitesi, uygun primer veya prob tasarım validasyonu ile analiz edillir ve ayrıca seçilen numuneler test edilerek geçerli kılınır.

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Analitik duyarlılık

Uluslararası referans preparatları

LOD, istatistiksel analiz (örneğin Probit) sonrasında %95 pozitif eşik değeri (IU/ml) olarak ifade edilir. (1)

Kantitatif NAT: alt, üst sayısal ölçüm limitlerinin tanımlanması, kesinlik, doğruluk, “lineer” ölçüm aralığı, “dinamik aralık”.

Farklı konsantrasyon seviyelerinde tekrarlanabilirlik

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

HTLV I ve HTLV II genotip duyarlılığı

Tercihen uluslararası referans materyallerinden ilgili tüm genotipler

Nadir HTLV genotiplerinin potansiyel ikameleri (uygun yöntemlerle sayısal olarak belirlenecek): hücre kültürü süpernatanları, in vitro transkriptler, plazmidler

Kalitatif NAT: en az 10 numune/genotip veya alt tip

Kantitatif NAT: sayısal ölçüm verimliliğinin gösterilmesine yönelik dilüsyon serileri

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tanısal özgüllük

Kan bağışçısı numuneleri

Kalitatif NAT: ≥500

Kantitatif NAT: ≥100

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

≥10 insan retrovirüs pozitif numunesi (örneğin HIV-1, HIV-2)

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Taşınarak bulaşma (carry-over)

Yüksek HTLV RNA pozitif;

HTLV RNA negatif

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Antikor durumuyla ilgili saptama

HTLV-RNA pozitifler: anti-HTLV negatif, anti-HTLV pozitif

Serokonversiyon öncesi (anti-HTLV negatif) ve serokonversiyon sonrası (anti-HTLV pozitif) numuneler

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tüm sistem hata oranı

HTLV RNA düşük pozitif

≥100 HTLV RNA düşük pozitif numune test edilir. Bu numuneler, %95 pozitif eşik virüs konsantrasyonunun üç misline eşdeğer bir virüs konsantrasyonunu içerir.

≥%99 pozitif

(1) Referans: Avrupa Farmakopesi 9.0, 2.6.21 Nükleik asit amplifikasyon teknikleri, Validasyon.

EK V

HEPATİT C VİRÜSÜ (HCV) ENFEKSİYONU BELİRTEÇLERİNİN SAPTANMASINA VEYA MİKTAR TAYİNİNE YÖNELİK TASARLANAN CİHAZLAR İÇİN ORTAK SPESİFİKASYONLAR

Kapsam

Bu Ek, hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonu belirteçlerinin saptanmasına veya miktar tayinine yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

Tablo 1, anti-HCV antikorlarına (anti-HCV) ve HCV antijen/antikor kombine testlerine (HCV Ag/Ab) yönelik hızlı testler olmayan tarama analizlerine uygulanır.

Tablo 2, anti-HCV ve HCV Ag/Ab’ye yönelik hızlı testler olan tarama analizlerine uygulanır.

Tablo 3, anti-HCV’ye yönelik doğrulama analizlerine ve destekleyici analizlere uygulanır.

Tablo 4, HCV antijen testlerine ve HCV Ag/Ab’ye uygulanır.

Tablo 5, HCV RNA’ya yönelik kalitatif ve kantitatif NAT cihazlarına uygulanır.

Tablo 6, HCV kişisel testlerine uygulanır.

Tablo 1. tarama analizleri: anti-HCV, HCV Ag/Ab (antikor saptamasına yönelik gereklilikler)

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥400

Enfeksiyonun farklı evrelerinden ve farklı antikor paternlerini yansıtan numuneler içerecek şekilde

HCV genotip 1-4: her bir genotipe ait > 20 numune (genotip 4 için non-a alt tiplerini de içerecek şekilde);

HCV genotipleri 5 ve 6: her biri için

>5 numune;

25 adet pozitif "aynı güne ait" (numune alma işleminden itibaren ≤ 1 gün) taze serum numunesini içerecek şekilde

Tüm gerçek pozitif numuneler pozitif olarak tespit edilir.

Serokonversiyon panelleri

≥30 panel

HCV antijen ve antikor kombine testlerinin (HCV Ag/Ab) değerlendirilmesine yönelik HCV serokonversiyon panelleri, bir veya daha fazla negatif kan örneği ile başlar ve erken HCV enfeksiyonundaki panel bileşenlerini (HCV çekirdek antijeni ve/veya HCV RNA pozitif ancak anti-HCV negatif) içerir.

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık, geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur

HCV Ag/Ab testleri, HCV antikoruna özgü (antibody only) testlere kıyasla erken HCV enfeksiyonunda gelişmiş duyarlılık gösterir.

Tanısal özgüllük

Rastgele kan bağışçıları (ilk kez defa bağışta bulunanları içerecek şekilde) (1)

≥5 000

≥%99,5

Yatarak tedavi gören hastalar

≥200

Özgüllüğe yönelik potansiyel sınırlamalar -varsa- tespit edilir.

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Toplamda ≥100

(örneğin RF+, ilgili virüs enfeksiyonlarından, gebe kadınlardan)

Tablo 2. Hızlı testler: anti-HCV, HCV Ag/Ab (antikor saptamaya yönelik gereklilikler)

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥400

Enfeksiyonun farklı evrelerinden ve farklı antikor paternlerini yansıtan numuneler içerecek şekilde

HCV genotip 1-4: Her bir genotipe ait > 20 numune (genotip 4 için non-a alt tiplerini de içerecek şekilde);

HCV genotipleri 5 ve 6: her biri için > 5 numune;

Tüm gerçek pozitif numuneler pozitif olarak tespit edilir.

Serokonversiyon panelleri

≥30 panel

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık, geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur.

HCV Ag/Ab testleri, HCV antikoruna özgü testlere kıyasla erken HCV enfeksiyonunda gelişmiş duyarlılık gösterir.

Tanısal özgüllük

Rastgele kan bağışçıları (ilk defa bağışta bulunanları içerecek şekilde) (1)

≥1 000

≥%99

Yatarak tedavi gören hastalar

≥200

Özgüllüğe yönelik potansiyel sınırlamalar -varsa- tespit edilir.

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Gebe kadınlardan ≥200 numune

Toplamda ≥100 potansiyel çapraz reaksiyon veren diğer numuneler (örneğin, ilgili enfeksiyonlardan, RF+)

Tablo 3. Doğrulama analizleri ve destekleyici analizler: anti-HCV

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥300

Enfeksiyonun farklı evrelerinden ve farklı antikor paternlerini yansıtan numuneler içerecek şekilde

HCV genotip 1 – 4: > 20 numune (genotip 4 için non-a alt tiplerini de içerecek şekilde) ;

HCV genotip 5: > 5 numune;

HCV genotip 6: mevcut olduğu kadarıyla

“Negatif” olarak değil, “doğrulanmış pozitif ” veya “belirsiz” olarak tanımlama

Serokonversiyon panelleri

≥15 serokonversiyon paneli/düşük titreli paneller

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık, geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur

Tanısal özgüllük

Kan bağışçıları

≥200

Yalancı pozitif sonuç olmaması /nötralizasyon olmaması

Yatarak tedavi gören hastalar

≥200

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Toplamda ≥50 (gebe

kadınlardan alınan numuneleri, diğer doğrulama analizlerinde sonuçları belirsiz çıkan numuneleri içerecek şekilde)

Tablo 4. Antijen testleri: HCV antijeni, HCV Ag/Ab (antijen saptamaya yönelik gereklilikler)

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

HCV genotipleri 1-6'yı içeren ≥25 HCV çekirdek antijeni ve/veya HCV RNA pozitif ancak anti-HCV negatif numuneler (bir genotip mevcut değilse, bir gerekçe hazırlanır)

Tüm gerçek pozitif numuneler pozitif olarak tespit edilir.

Serokonversiyon panelleri

≥20 serokonversiyon paneli/düşük titreli paneller

HCV antijen ve antikor kombine testlerinin değerlendirilmesine yönelik HCV serokonversiyon panelleri bir veya daha fazla negatif kan örneği ile başlar ve erken HCV enfeksiyonundan panel bileşenlerini (HCV çekirdek antijeni ve/veya HCV RNA pozitif ancak anti-HCV negatif) içerir.

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık, geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur.

HCV antijen ve antikor kombine testleri, HCV antikoruna özgü testlere kıyasla erken HCV enfeksiyonunda gelişmiş duyarlılık gösterir.

Analitik duyarlılık

HCV çekirdeği WHO Uluslararası Standardı (PEI 129096/12)

Dilüsyon serileri

Tanısal özgüllük

Kan bağışçıları

≥200

nötralizasyondan sonra veya nötralizasyon testi mevcut değilse, numune durumunun ayrıştırılmasından sonra ≥ %99,5

Yatarak tedavi gören hastalar

≥200

Özgüllüğe yönelik potansiyel sınırlamalar -varsa- tespit edilir.

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

≥50

Tablo 5. HCV RNA’ya yönelik kalitatif ve kantitatif NAT cihazları

2. Genotip ve/veya alt tip saptaması, uygun primer veya prob tasarım validasyonu ile gösterilir ve ayrıca belirlenmiş genotip numuneleri test edilerek geçerli kılınır.

3. Hedef olmayan nükleik asit dizilerinin potansiyel çapraz reaktivitesi, uygun primer veya prob tasarım validasyonu ile analiz edilir ve ayrıca seçilen numuneler test edilerek geçerli kılınır.

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Analitik duyarlılık

HCV RNA WHO Uluslararası Standardı (veya kalibre referans materyalleri)

NAT duyarlılığı ve NAT LOD, ilgili NAT cihazı ile pozitiften negatif sonuçlara geçiş olanlar da dâhil olmak üzere, farklı analit konsantrasyonlarında tekrar örnekleri (en az 24) test edilerek, referans materyallerinin dilüsyon serileri ile geçerli kılınır.

LOD, istatistiksel analiz (örneğin Probit) sonrasında %95 pozitif eşik değeri (IU/ml) olarak ifade edilir.(1)

Kantitatif NAT: alt, üst sayısal ölçüm limitlerinin tanımlanması, kesinlik, doğruluk, "lineer" ölçüm aralığı, "dinamik aralık".

Farklı konsantrasyon seviyelerinde tekrarlanabilirlik

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

HCV genotip duyarlılığı

Tercihen uluslararası referans materyallerinden ilgili tüm genotipler/alt tipler,

Nadir HCV genotiplerinin potansiyel ikameleri (uygun yöntemlerle sayısal olarak belirlenecek): in vitro transkriptler; plazmidler

Kalitatif NAT: ≥10 numune/genotip veya alt tip

Kantitatif NAT: sayısal ölçüm verimliliğinin gösterilmesine yönelik dilüsyon serileri

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tanısal duyarlılık

Kullanıcıların rutin durumlarını yansıtacak şekilde pozitif numuneler (örneğin numuneler önceden seçilmemeli)

Kantitatif NAT: ≥100

Başka bir NAT sistemi ile karşılaştırmalı sonuçlar paralellik oluşturur.

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Serokonversiyon panelleri

Kalitatif NAT: ≥10 panel

Başka bir NAT sistemi ile karşılaştırmalı sonuçlar paralellik oluşturur.

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tanısal özgüllük

Kan bağışçısı numuneleri

Kalitatif NAT: ≥500

Kantitatif NAT: ≥100

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

>10 insan flavivirüsü (örn. HGV, YFV) pozitif numune

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Taşınarak bulaşma

Yüksek HCV RNA pozitif;

HCV RNA negatif

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Antikor durumuyla ilgili saptama

HCV RNA pozitifleri: anti-HCV negatif, anti-HCV pozitif

Serokonversiyon öncesi (anti-HCV negatif) ve serokonversiyon sonrası (anti-HCV pozitif) numuneler

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tüm sistem hata oranı

HCV RNA düşük pozitif

≥100 HCV RNA düşük pozitif numune test edilir. Bu numuneler, %95 pozitif eşik virüs konsantrasyonunun üç misline eşdeğer bir virüs konsantrasyonunu içerir.

≥ %99 pozitif

(1) Referans: Avrupa Farmakopesi 9.0, 2.6.21 Nükleik asit amplifikasyon teknikleri, Validasyon.

Tablo 6. HCV kişisel testlerine yönelik ilave gereklilikler

Performans karakteristikleri

Numuneler (1)

Meslekten olmayan kişi sayısı

Sonuç yorumlama (2)

Meslekten olmayan kişiler tarafından aşağıdaki reaktivite seviyesi aralığını yansıtan sonuçların yorumlanması (3):

reaktif olmayan

reaktif

zayıf reaktif (4)

geçersiz

≥ 100

Tanısal duyarlılık

Pozitif olduğu bilinen meslekten olmayan kişiler

≥ 200

Tanısal özgüllük

Statüleri bilinmeyen meslekten olmayan kişiler

≥ 400

Enfeksiyon kapma riski yüksek olan meslekten olmayan kişiler

≥ 200

(1) Cihazla birlikte kullanımı beyan edilen tam kan, idrar, tükürük ve benzeri gibi her bir vücut sıvısı için meslekten olmayan kişilerin kullanımındaki kişisel test cihazlarının duyarlılığı ve özgüllüğü, hastanın doğrulanmış enfeksiyon durumuna göre tanımlanır.

(3) Testler; mümkün olduğunca imalatçı tarafından amaçlanan numune tipi kullanılarak, sonuç yorumlama çalışmasından önce gerçekleştirilir. Testler, ilgili numune tipinin doğal matrisini temel alan yapay numuneler üzerinde gerçekleştirilebilir.

(4) Numunelerin büyük bir oranı, testin eşik değerine veya LOD'sine yakın düşük pozitif aralıkta olur.

EK VI

HEPATİT B VİRÜSÜ (HBV) ENFEKSİYONU BELİRTEÇLERİNİN SAPTANMASINA VEYA MİKTAR TAYİNİNE YÖNELİK TASARLANAN CİHAZLAR İÇİN ORTAK SPESİFİKASYONLAR

Kapsam

Bu Ek, hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonu belirteçlerinin saptanmasına veya miktar tayinine yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

Tablo 1, hepatit B yüzey antijenine (HBsAg) ve hepatit B çekirdek antijenine karşı oluşan antikorlara (anti-HBc) yönelik hızlı testler olmayan tarama analizlerine uygulanır.

Tablo 2, HBsAg ve anti-HBc’ ye yönelik hızlı testler olan tarama analizlerine uygulanır.

Tablo 3, HBsAg’ye yönelik doğrulama analizlerine uygulanır.

Tablo 4, hepatit B virüs belirteçleri olan hepatit B yüzey antikorlarına (anti-HBs), hepatit B çekirdek antijenine karşı oluşan IgM antikoruna (anti-HBc IgM), hepatit Be antijenine (anti-HBe) ve hepatit Be antijenine karşı oluşan antikorlara (HBeAg) yönelik analizlere uygulanır.

Tablo 5, HBV deoksiribonükleik asite (DNA) yönelik kalitatif ve kantitatif NAT cihazlarına uygulanır.

Tablo 6, HBV kişisel testlerine uygulanır.

Tablo 1. Tarama analizleri: HBsAg, anti-HBc

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥400

anti-HBc: farklı HBV belirteçlerinin değerlendirilmesini içerecek şekilde

HBsAg: farklı HBV genotiplerini / alt tiplerini / mutantlarını içerecek şekilde

anti-HBc veya HBsAg: 25 adet pozitif "aynı güne ait" (numune alma işleminden itibaren ≤ 1 gün) taze serum numunesini içerecek şekilde

Genel performans, asgari olarak karşılaştırma cihazına eşdeğer olur.

Serokonversiyon panelleri

HBsAg analizleri:

≥30 panel

anti-HBc analizleri:

Mevcut olduğunda tanımlanacaktır

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık, geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur (bu durum uygulanabilir olduğu durumlarda anti-HBc için geçerli olur).

Analitik duyarlılık

HBsAg (ayw1/adw2 alt tipleri, HBV B4 genotipi, NIBSC kodu: 12/226) WHO Üçüncü Uluslararası Standardı

HBsAg analizleri için: <0,130 IU/ml

Tanısal özgüllük

Rastgele kan bağışçıları (ilk defa bağışta bulunanları içerecek şekilde) (1)

≥5 000

≥%99,5

Yatarak tedavi gören hastalar

≥200

Özgüllüğe yönelik potansiyel sınırlamalar -varsa- tespit edilir.

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Toplamda ≥100

(örneğin RF+, ilgili virüs enfeksiyonlarından, gebe kadınlardan)

Tablo 2. Hızlı testler: HBsAg, anti-HBc

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥400

farklı HBV belirteçlerinin değerlendirilmesini içerecek şekilde

farklı HBV genotiplerini / alt tiplerini / mutantlarını içerecek şekilde

Genel performans, asgari olarak karşılaştırma cihazına eşdeğer olur.

Serokonversiyon panelleri

HBsAg analizleri: ≥30 panel

anti-HBc analizleri: mevcut olduğunda tanımlanacaktır.

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık, geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur (bu durum uygulanabilir olduğu hallerde anti-HBc için geçerli olur).

Tanısal özgüllük

Rastgele kan bağışçıları (ilk defa bağışta bulunanları içerecek şekilde) (1)

≥1 000

HBsAg analizleri: ≥ %99

anti-HBc analizleri: ≥ %99

Yatarak tedavi gören hastalar

≥200

Özgüllüğe yönelik potansiyel sınırlamalar -varsa- tespit edilir.

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Gebe kadınlardan ≥200 numune,

Toplamda ≥100 potansiyel olarak çarpraz reaksiyon veren diğer numuneler (örneğin RF+, ilgili enfeksiyonlardan)

Tablo 3. Doğrulama analizleri: HBsAg

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥300

Enfeksiyonun farklı evrelerinden numuneler içerecek şekilde

20 “yüksek pozitif” numuneyi içerecek şekilde (>26 IU/ml);

eşik değer aralığında 20 numune

Negatif olarak değil pozitif (veya belirsiz) olarak doğru tanımlama

Serokonversiyon panelleri

≥15 serokonversiyon paneli/düşük titreli paneller

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık, geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur

Analitik duyarlılık

HBsAg (ayw1/adw2 alt tipleri, HBV B4 genotipi NIBSC kodu: 12/226) için WHO Üçüncü Uluslararası Standardı,

Tanısal özgüllük

Negatif numuneler

Tarama analizinin performans değerlendirmesinden elde edilebilen ≥10 yalancı pozitif

Yalancı pozitif sonuç olmaması/nötralizasyon olmaması

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

≥50

Tablo 4. HBV belirteçlerine yönelik analizler: anti-HBs, anti-HBc IgM, anti-HBe, HBeAg

Performans karakteristikleri

anti-HBs

anti-HBc IgM

anti-HBe

HBeAg

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥100 aşılanmış

≥100 doğal enfekte kişi

≥200

Enfeksiyonun farklı evrelerinden (akut/kronik ve benzeri) numuneler içerecek şekilde

≥200

Enfeksiyonun farklı evrelerinden (akut/kronik ve benzeri) numuneler içerecek şekilde

≥200

Enfeksiyonun farklı evrelerinden (akut/kronik ve benzeri) numuneler içerecek şekilde

≥ %98

(anti-HBc IgM için: enfeksiyonun sadece akut evresinden alınan numunelere uygulanabilir)

Serokonversiyon panelleri

10 anti-HBs serokonversiyon paneli veya takip serisi

Mevcut olduğunda

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık, geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur (bu durum uygulanabilir olduğu hallerde, anti-HBc IgM, anti-HBe, HBeAg için geçerli olur).

Analitik duyarlılık

Standartlar

anti-hepatit B yüzey antijeni (anti-HBs) immünoglobulin için WHO İkinci Uluslararası Standardı, insan NIBSC kodu: 07/164

anti-hepatit B virüsü e antijeni (anti-HBe) WHO Birinci Uluslararası Standardı, PEI kodu 129095/12

Hepatit B Virüsü e Antijeni (HBeAg) için WHO Birinci Uluslararası Standardı, PEI kodu 129097/12 HBe

anti-HBs: < 10 mIU/ml

Tanısal özgüllük

Negatif numuneler

≥500

Klinik numuneleri içerecek şekilde

≥50 potansiyel girişime yol açabilecek numune

≥200 kan bağışı

≥200 klinik numune

≥50 potansiyel girişime yol açabilecek numune

≥200 kan bağışı

≥200 klinik numune

≥50 potansiyel girişime yol açabilecek numune

≥200 kan bağışı

≥200 klinik numune

≥50 potansiyel girişime yol açabilecek numune

≥ %98

Tablo 5. HBV DNA’ya yönelik kalitatif ve kantitatif NAT cihazları

1. Hedef dizi amplifikasyon cihazlarında, her bir numunedeki işlevsellik kontrolü (internal kontrol) geçerli ve güncel teknolojik özellikleri yansıtır. Bu kontrol; mümkün olduğunca ekstraksiyon, amplifikasyon /hibridizasyon ve saptama gibi tüm süreç boyunca kullanılır.

2. Genotip ve/veya alt tip saptaması, uygun primer veya prob tasarım validasyonu ile gösterilir ve ayrıca belirlenmiş genotip numuneleri test edilerek geçerli kılınır.

4. Kantitatif NAT cihazlarının sonuçları, uluslararası standartlara veya kalibre edilmiş referans materyallerine göre izlenebilir nitelikte olur ve mümkünse belirli uygulama alanında yararlanılan uluslararası birimlerle ifade edilir.

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Analitik duyarlılık

HBV DNA WHO Uluslararası Standardı (veya kalibre referans materyalleri)

NAT duyarlılığı ve NAT LOD, ilgili NAT cihazı ile pozitiften negatif sonuçlara geçiş olanlar da dâhil olmak üzere, farklı analit konsantrasyonlarında tekrar örnekleri (en az 24) test edilerek, referans materyallerinin dilüsyon serileri ile geçerli kılınır.

LOD, istatistiksel analiz (örneğin Probit) sonrasında %95 pozitif eşik değeri (IU/ml) olarak ifade edilir. (1)

kantitatif NAT: alt, üst sayısal ölçüm limitlerinin tanımlanması, kesinlik, doğruluk, "lineer" ölçüm aralığı, "dinamik aralık".

Farklı konsantrasyon seviyelerinde tekrarlanabilirlik

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

HBV genotip duyarlılığı

HBV DNA WHO Uluslararası Referans Paneli (HBV genotipleri)

Tercihen uluslararası referans materyallerinden ilgili tüm genotipler/alt tipler,

nadir HBV genotiplerinin potansiyel ikameleri (uygun yöntemlerle sayısal olarak belirlenecek): plazmidler; sentetik DNA

Kalitatif NAT: en az 10 numune/genotip veya alt tip

Kantitatif NAT: sayısal ölçüm verimliliğinin gösterilmesine yönelik dilüsyon serileri

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tanısal duyarlılık

Kullanıcıların rutin koşullarını yansıtacak şekilde pozitif numuneler (numuneler önceden seçilmemeli)

Kantitatif NAT: ≥100

Başka bir NAT sistemi ile karşılaştırmalı sonuçlar paralellik oluşturur.

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Serokonversiyon panelleri

Kalitatif NAT: ≥10 panel

Başka bir NAT sistemi ile karşılaştırmalı sonuçlar paralellik oluşturur.

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tanısal özgüllük

Kan bağışçısı numuneleri

Kalitatif NAT: ≥500

Kantitatif NAT: ≥100

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Taşınarak bulaşma

Yüksek HBV DNA pozitif;

HBV DNA negatif

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Antikor durumuyla ilgili saptama

HBV DNA pozitifleri: anti-HBV negatif, anti-HBV pozitif

Serokonversiyon öncesi (anti-HBV negatif) ve serokonversiyon sonrası (anti-HBV pozitif) numuneler

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tüm sistem hata oranı

HBV DNA düşük pozitif

≥100 HBV DNA düşük pozitif numune test edilir. Bu numuneler, %95 pozitif eşik virüs konsantrasyonunun üç misline eşdeğer bir virüs konsantrasyonu içerir.

≥%99 pozitif

(1) Referans: Avrupa Farmakopesi 9.0, 2.6.21 Nükleik asit amplifikasyon teknikleri, Validasyon.

Tablo 6. HBV kişisel testlerine yönelik ilave gereklilikler

Performans karakteristikleri

Numuneler (1)

Meslekten olmayan kişi sayısı

Sonuç yorumlama (2)

Meslekten olmayan kişiler tarafından aşağıdaki reaktivite seviyesi aralığını yansıtan sonuçların yorumlanması(3):

reaktif olmayan

reaktif

zayıf reaktif (4)

geçersiz

≥100

Tanısal duyarlılık

Pozitif olduğu bilinen meslekten olmayan kişiler

≥200

Tanısal özgüllük

Statüleri bilinmeyen meslekten olmayan kişiler

≥400

Enfeksiyon kapma riski yüksek olan meslekten olmayan kişiler

≥200

(1) Cihazla birlikte kullanımı beyan edilen tam kan, idrar, tükürük ve benzeri gibi her bir vücut sıvısı için meslekten olmayan kişilerin kullanımındaki kişisel test cihazlarının duyarlılığı ve özgüllüğü, hastanın doğrulanmış enfeksiyon durumuna göre tanımlanır.

(3) Testler, mümkün olduğunca imalatçı tarafından amaçlanan numune tipi kullanılarak, sonuç yorumlama çalışmasından önce gerçekleştirilir. Testler, ilgili numune tipinin doğal matrisini temel alan yapay numuneler üzerinde gerçekleştirilebilir.

(4) Numunelerin büyük bir oranı, testin eşik değerine veya LOD'sine yakın düşük pozitif aralıkta olur.

EK VII

HEPATİT D VİRÜSÜ (HDV) ENFEKSİYONU BELİRTEÇLERİNİN SAPTANMASINA VEYA MİKTAR TAYİNİNE YÖNELİK TASARLANAN

CİHAZLAR İÇİN ORTAK SPESİFİKASYONLAR

Kapsam

Bu Ek, hepatit D virüsü (HDV) enfeksiyonu belirteçlerinin saptanmasına veya miktar tayinine yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

Tablo 1, hepatit D virüsü belirteçleri olan hepatit D virüsüne karşı oluşan antikorların (anti-HDV), hepatit D virüsüne karşı oluşan IgM antikorlarının (anti-HDV IgM) ve delta antijenin (doğrulama dâhil) saptanmasına veya miktar tayinine yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

Tablo 2, HDV RNA’ya yönelik kalitatif ve kantitatif NAT cihazlarına uygulanır.

Tablo 1. HDV belirteçlerine yönelik analizler: anti-HDV, anti-HDV IgM, delta antijen

Performans karakteristikleri

anti-HDV

anti-HDV IgM

Delta antigen

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥100

HBV koenfeksiyonunun belirteçlerini gösteren

≥50

HBV koenfeksiyonunun belirteçlerini gösteren

≥10

HBV koenfeksiyonunun belirteçlerini gösteren

≥% 98

Tanısal özgüllük

Negatif numuneler

≥200

Klinik numuneler içerecek şekilde

≥50 potansiyel girişime yol açabilecek numune

≥200

Klinik numuneler içerecek şekilde

≥50 potansiyel girişime yol açabilecek numune

≥200

Klinik numuneler içerecek şekilde

≥50 potansiyel girişime yol açabilecek numune

≥% 98

Tablo 2. HDV RNA’ya yönelik kalitatif ve kantitatif NAT cihazları

1. Hedef dizi amplifikasyon cihazlarında, her bir numunedeki işlevsellik kontrolü (internal kontrol) geçerli ve güncel teknolojik özellikleri yansıtır. Bu kontrol mümkün olduğunca ekstraksiyon, amplifikasyon/hibridizasyon ve saptama gibi tüm süreç boyunca kullanılır.

2. Genotip ve/veya alt tip saptaması, uygun primer veya prob tasarım validasyonu ile gösterilir ve ayrıca belirlenmiş genotip numuneleri test edilerek geçerli kılınır.

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Analitik duyarlılık

HDV RNA WHO Birinci Uluslararası Standardı, PEI kodu 7657/12

NAT duyarlılığı ve NAT LOD, ilgili NAT cihazı ile pozitiften negatif sonuçlara geçiş olanlar da dâhil olmak üzere, farklı analit konsantrasyonlarında tekrar örnekleri (en az 24) test edilerek, referans materyallerinin dilüsyon serileri ile geçerli kılınır.

LOD, istatistiksel analiz (örneğin Probit) sonrasında %95 pozitif eşik değeri (IU/ml) olarak ifade edilir. (1)

Kantitatif NAT: alt, üst sayısal ölçüm limitlerinin tanımlanması, kesinlik, doğruluk, "lineer" ölçüm aralığı, "dinamik aralık".

Farklı konsantrasyon seviyelerinde tekrarlanabilirlik

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

HDV genotip duyarlılık

Tercihen uluslararası referans materyallerinden ilgili tüm genotipler/alt tipler,

nadir HDV genotiplerinin potansiyel ikameleri (uygun yöntemlerle sayısal olarak belirlenecek): plazmidler; sentetik RNA

Kantitatif NAT: sayısal ölçüm verimliliğinin gösterilmesine yönelik dilüsyon serileri

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tanısal özgüllük

Kan bağışçısı numuneleri

Kalitatif NAT: ≥100

Kantitatif NAT: ≥100

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Taşınarak bulaşma

Yüksek HDV RNA pozitif;

HDV RNA negatif

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tüm sistem hata oranı

HDV RNA düşük pozitif

≥100 HDV RNA düşük pozitif numune test edilir. Bu numuneler, %95 pozitif eşik virüs konsantrasyonunun üç misline eşdeğer bir virüs konsantrasyonu içerir.

≥%99 pozitif

(1) Referans: Avrupa Farmakopesi 9.0, 2.6.21 Nükleik asit amplifikasyon teknikleri, Validasyon.

EK VIII

VARYANT CREUTZFELDT-JACOB (vCJD) HASTALIĞININ BELİRTEÇLERİNİN SAPTANMASINA YÖNELİK TASARLANAN

CİHAZLAR İÇİN ORTAK SPESİFİKASYONLAR

Kapsam

Bu Ek, varyant Creutzfeldt-Jakob hastalığı (vCJD) belirteçlerinin saptanmasına yönelik cihazlara uyugulanır.

Tablo 1, vCJD belirteçlerinin saptanmasına yönelik cihazlara uygulanır.

Tablo 1. vCJD belirteçlerinin saptanmasına yönelik cihazlar

Performans karakteristikleri

Materyal

Numune sayısı

Kabul kriterleri

Analitik duyarlılık

vCJD’li beyin ile yoğunlaştırılmış insan plazması (WHO referans numarası NHBY0/0003)

NHBY0/0003 sayılı WHO materyalinin üç dilüsyonunun her birinden ≥24 tekrar örneği (1×104, 1×105, 1×106)

1×104'te saptanan 24 tekrar örneğinin 23'ü

vCJD’li dalak ile yoğunlaştırılmış insan plazması (%10 dalak homojenatı — NIBSC referans numarası NHSY0/0009)

NHSY0/0009 sayılı NIBSC

materyalinin üç dilüsyonunun her birinden ≥24 tekrar örneği (1×10, 1×102, 1×103 )

1×10'da saptanan 24 tekrar örneğinin 23'ü

Tanısal duyarlılık

Uygun hayvan modellerinden numuneler

≥10 numune olması kaydı ile mümkün olduğunca fazla sayıda numune

%90

Klinik vCJD'li olduğu bilinen insanlardan numuneler

≥10 numune olması kaydı ile mümkün olduğunca fazla sayıda numune

%90

Sadece 10 numunenin mevcut olmadığı durumlarda:

Test edilen numune sayısı 6 ile 9 arasında olur.

Mevcut tüm numuneler test edilir.

En fazla bir yalancı negatif sonuç

Analitik özgüllük

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon gösteren numuneler

≥100

Tanısal özgüllük

Bovin süngerimsi ensefalopati (BSE) ile karşılaşmanın az olduğu bölgelerden normal insan plazma numuneleri

≥5 000

%99,5

EK IX

SİTOMEGALOVİRÜS (CMV) ENFEKSİYONU BELİRTEÇLERİNİN SAPTANMASINA VEYA MİKTAR TAYİNİNE YÖNELİK TASARLANAN CİHAZLAR İÇİN ORTAK SPESİFİKASYONLAR

Kapsam

Bu Ek, sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu belirteçlerinin saptanması veya miktar tayinine yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

Tablo 1, CMV'ye karşı oluşan total antikora (total anti-CMV) ve CMV'ye karşı oluşan IgG antikorlarına (anti-CMV IgG) yönelik tarama analizlerine uygulanır.

Tablo 2, CMV DNA’ya yönelik kalitatif ve kantitatif NAT cihazlarına uygulanır.

Tablo 1. Tarama analizleri: total anti-CMV ve anti-CMV IgG

Performans karakteristikleri

Numuneler

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥400

yakın zamanda ve geçmişteki CMV enfeksiyonundan alınan numuneleri içerecek şekilde,

düşük ve yüksek pozitif titreli numuneler

Doğrulanabilir geçmiş enfeksiyon için ≥ %99 duyarlılık (1);

Yakın zamandaki enfeksiyon (2), dahil olmak üzere genel duyarlılık asgari olarak karşılaştırma cihazına eşdeğer olur.

Serokonversiyon panelleri

Mevcut olduğunda test edilecektir

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık, geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur.

Analitik duyarlılık

Standartlar

anti-CMV IgG WHO Uluslararası Standardı (PEI kodu 136616/17)

Titre tayinleri ve kantitatif ifadeler durumunda

Analitik özgüllük

Negatif numuneler

Başka bir CMV testiyle karşılaştırıldığında, rastgele bağışçılardan alınan ≥400 (3) CMV negatif numuneler.

≥ %99

Yatarak tedavi gören hastalar (4)

≥ %200

Özgüllüğe yönelik potansiyel sınırlamalar -varsa- tespit edilir.

Çarpraz-reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyona veren (5) numuneler

Toplamda ≥100

(örneğin, RF+, ilgili virüsler veya diğer bulaşıcı ajanlar, gebe kadınlar gibi )

(1) Gerçek numune durumunu değerlendirmek için diğer CMV parametrelerinin (örneğin CMV-IgM, avidite, immünoblot) veya önceki/takip eden numunelerin test edilmesini içerecek şekilde.

(2) Yakın zamandaki CMV enfeksiyonunu doğrulamak için destekleyici testler (primer veya yeniden enfeksiyon): örneğin, CMV-IgM, IgG-avidite, immünoblot analizi.

(3) CMV prevalansının %60 olduğu varsayıldığında başlangıçta 1000 bağışçı sayısına karşılık gelen.

(4) Transplantasyon öncesi alıcıları içerecek şekilde.

(5) İlişkili β-herpes virüslerini (HHV-6, HHV-7) içerecek şekilde.

Tablo 2. CMV DNA’ya yönelik kalitatif ve kantitatif NAT cihazları

2. Genotip ve/veya alt tip saptaması, uygun primer veya prob tasarım validasyonu ile gösterilir ve ayrıca belirlenmiş genotip numuneleri test edilerek geçerli kılınır.

Performans karakteristikleri

Numuneler

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Analitik duyarlılık

İnsan CMV DNA'sı WHO Birinci Uluslararası Standardı (09/162; 5 000 000 IU/viyal) (veya kalibre referans materyalleri)

NAT duyarlılığı ve NAT LOD, ilgili NAT cihazı ile pozitiften negatif sonuçlara geçiş olanlar da dâhil olmak üzere, farklı analit konsantrasyonlarında tekrar örnekleri (en az 24) test edilerek, referans materyallerinin dilüsyon serileri ile geçerli kılınır.

LOD, istatistiksel analiz (örneğin Probit) sonrasında %95 pozitif eşik değeri (IU/ml) olarak ifade edilir. (1)

kantitatif NAT: alt, üst sayısal ölçüm limitlerinin tanımlanması, kesinlik, doğruluk, "lineer" ölçüm aralığı, "dinamik aralık".

Farklı konsantrasyon seviyelerinde tekrarlanabilirlik

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tanısal duyarlılık

CMV Suş duyarlılığı

Karşılaştırma cihazı tarafından CMV DNA pozitif olarak belirlenen hasta numuneleri

CMV pozitif hücre kültürlerinin dilüsyon serileri potansiyel ikameler olarak kullanılabilir

Kalitatif NAT: ≥100

Kantitatif NAT: ≥100

Sayısal ölçüm verimliliğinin gösterilmesine yönelik dilüsyon serileri

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tanısal özgüllük

Kan bağışçısı numuneleri

Kalitatif NAT: ≥500

Kantitatif NAT: ≥100

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Çarpraz-reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Toplamda ≥20 numune

EBV, HHV6, VZV gibi ilişkili insan herpes virüslerine yönelik pozitif insan numunelerini içerecek şekilde

Herpesvirüs pozitif hücre kültürleri potansiyel ikameler olarak kullanılabilir.

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Taşınarak bulaşma

Yüksek CMV DNA pozitif;

CMV DNA negatif

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tüm sistem hata oranı

CMV DNA düşük pozitif

≥100 CMV DNA düşük pozitif numune test edilir. Bu numuneler, %95 pozitif eşik virüs konsantrasyonunun üç misline eşdeğer bir virüs konsantrasyonunu içerir.

≥%99 pozitif

(1) Referans: Avrupa Farmakopesi 9.0, 2.6.21 Nükleik asit amplifikasyon teknikleri, Validasyon.

EK X

EPSTEIN-BARR VİRÜSÜ (EBV) ENFEKSİYONU BELİRTEÇLERİNİN SAPTANMASINA VEYA MİKTAR TAYİNİNE YÖNELİK

TASARLANAN CİHAZLAR İÇİN ORTAK SPESİFİKASYONLAR

Bu Ek, Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyonu belirteçlerinin saptanmasına veya miktar tayinine yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

Tablo 1, EBV'nin viral kapsid antijenine karşı oluşan IgG antikorlarına (anti-EBV VCA IgG) yönelik tarama analizlerine uygulanır.

Tablo 2, EBV DNA’ya yönelik kalitatif ve kantitatif NAT cihazlarına uygulanır.

Tablo 1: Tarama analizleri: anti-EBV VCA IgG

Performans karakteristikleri

Numuneler

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥400

yakın zamandaki ve geçmişteki EBV enfeksiyonundan alınan numuneleri içerecek şekilde,

düşük ve yüksek pozitif titreli numuneler

doğrulanabilir geçmiş enfeksiyon için ≥ %99 (1);

yakın zamandaki enfeksiyon (2) dahil olmak üzere genel duyarlılık, asgari olarak karşılaştırma cihazına eşdeğer olur.

Serokonversiyon panelleri

Mevcut olduğunda test edilecektir

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık, geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur.

Analitik duyarlılık

Standartlar

Mevcut olduğunda uluslararası referans reaktifleri

Tanısal özgüllük

Negatif numuneler

Başka bir EBV cihazıyla karşılaştırıldığında rastgele bağışçılardan ≥ 200 (3) EBV negatif

≥ %99

Yatarak tedavi gören hastalar (4)

≥200

Özgüllüğe yönelik potansiyel sınırlamalar -varsa- tespit edilir.

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Toplamda ≥100

(örneğin, RF+, ilgili virüsler veya diğer bulaşıcı ajanlar, gebe kadınlar gibi)

(1) Gerçek numune durumunu değerlendirmek için diğer EBV belirteçleri ve parametrelerinin (örneğin VCA-IgM, EBNA-1 IgG, immünoblot) veya takip eden numunelerin test edilmesini içerecek şekilde.

(2) Yakın zamandaki EBV enfeksiyonunu doğrulamak için destekleyici testler: örneğin, VCA-IgM, IgG-avidite, immünoblot analizi.

(3) EBV prevalansının %80 olduğu varsayıldığında, başlangıçtaki 1000 bağışçı sayısına karşılık gelen.

(4) Transplantasyon öncesi alıcılar dâhil.

Tablo 2. EBV DNA’ya yönelik kalitatif ve kantitatif NAT cihazları

1. Hedef dizi amplifikasyon cihazlarında her bir numunedeki işlevsellik kontrolü (internal kontrol), geçerli ve güncel teknolojik özellikleri yansıtır. Bu kontrol mümkün olduğunca ekstraksiyon, amplifikasyon/hibridizasyon ve saptama gibi tüm süreç boyunca kullanılır.

2. Genotip ve/veya alt tip saptaması, uygun primer veya prob tasarım validasyonu ile gösterilir ve ayrıca belirlenmiş genotip numuneleri test edilerek geçerli kılınır.

4. Kantitatif NAT cihazlarının sonuçları, uluslararası standartlara veya kalibre edilmiş referans materyallerine göre izlenebilir nitelikte olur ve mümkünse belirli uygulama alanlarıında yararlanılan uluslararası birimlerle ifade edilir.

Performans karakteristikleri

Numuneler

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Analitik duyarlılık

İnsan EBV DNA'sı WHO Birinci Uluslararası Standardı (09/260; 5 000 000IU/vial) (veya kalibre referans materyalleri)

NAT duyarlılığı ve NAT LOD, ilgili NAT cihazı ile pozitiften negatif sonuçlara geçiş olanlar da dâhil olmak üzere, farklı analit konsantrasyonlarında tekrar örnekleri (minimum 24) test edilerek, referans materyallerinin dilüsyon serileri ile doğrulanır.

LOD, istatistiksel analiz (örn. Probit) sonrasında %95 pozitif eşik değeri (IU/ml) olarak ifade edilir. (1)

kantitatif NAT: alt, üst sayısal ölçüm limitlerinin tanımlanması, kesinlik, doğruluk, "lineer" ölçüm aralığı, "dinamik aralık".

Farklı konsantrasyon seviyelerinde tekrarlanabilirlik

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tanısal duyarlılık

EBV suş duyarlılığı

Karşılaştırma cihazı tarafından EBV DNA pozitif olarak belirlenen hasta numuneleri

EBV pozitif hücre kültürlerinin dilüsyon serileri potansiyel ikameler olarak kullanılabilir

Kalitatif NAT: ≥100

Kantitatif NAT: ≥100

Sayısal ölçüm verimliliğinin gösterilmesine yönelik dilüsyon serileri

Tanısal özgüllük

Negatif numuneler

Kalitatif NAT: ≥500

Kantitatif NAT: ≥100

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyona veren numuneler

Toplamda ≥20 numune

CMV, HHV6, VZV gibi ilişkili insan herpes virüsleri için pozitif insan numuneleri içerecek şekilde,

Herpesvirüs pozitif hücre kültürleri potansiyel ikameler olarak kullanılabilir

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Taşınarak bulaşma

Yüksek EBV DNA pozitif;

EBV DNA negatif

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tüm sistem hata oranı

EBV DNA düşük pozitif

≥100 EBV DNA düşük pozitif numune test edilir. Bu numuneler, %95 pozitif eşik virüs konsantrasyonunun üç misline eşdeğer bir virüs konsantrasyonu içerir.

≥%99 pozitif

(1) Referans: Avrupa Farmakopesi 9.0, 2.6.21 Nükleik asit amplifikasyon teknikleri, Validasyon.

EK XI

TREPONEMA PALLIDUM ENFEKSİYONU BELİRTEÇLERİNİN SAPTANMASINA YÖNELİK TASARLANAN

CİHAZLAR İÇİN ORTAK SPESİFİKASYONLAR

Kapsam

Bu Ek, Treponema pallidum (T. pallidum) belirteçlerinin saptanmasına yönelik cihazlara uygulanır.

Tablo 1, T. pallidum'a karşı oluşan antikorlara (anti-T.pallidum) yönelik tarama analizlerine uygulanır.

Tablo 2, doğrulama ve destekleyici anti-T.pallidum analizlerine uygulanır.

Tablo 1. Tarama analizleri: anti-T.pallidum

Performans karakteristikleri

Numuneler

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

Toplamda ≥200 pozitif numune,

mevcutsa enfeksiyonun farklı evrelerinde,

yüksek pozitif ve düşük pozitif numuneler içerecek şekilde,

T.pallidum’a karşı oluşan farklı antikorlar için en az iki farklı serolojik testle (bunlardan biri enzim immunoanaliz olmak üzere) pozitif olarak tespit edilen

≥ % 99.5 genel duyarlılık

Serokonversiyon panelleri

Erken enfeksiyon evresinden bireysel numuneler içerecek şekilde en az 1 serokonversiyon paneli, mümkünse ≥1

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık, geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur.

Analitik duyarlılık

Standartlar

WHO uluslararası standartları

Mevcutsa, NIBSC kodu 05/132

Tanısal özgüllük

Rastgele kan bağışçıları (ilk defa bağışta bulunanları içerecek şekilde)(1)

≥5 000

≥ % 99,5

Yatarak tedavi gören hastalar

≥200

Özgüllüğe yönelik potansiyel sınırlamalar -varsa- tespit edilir.

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Toplamda ≥100

IgG immünoblot ile doğrulanan pozitif Borrelia burgdorferi sensu lato; anti-HIV pozitif; RF+; diğer ilişkili mikrobiyal/enfeksiyöz ajanlar; sistemik lupus eritematozus (SLE) hastaları; antifosfolipid antikoru pozitif; gebe kadınlar gibi numuneleri içrecek şekilde

(1) En az iki kan bağış merkezinden kan bağışçısı popülasyonları incelenir ve ilgili popülasyonlar, ilk kez kan veren bağışçıları dışarıda bırakmayacak şekilde ardışık kan bağışlarından oluşturulur.

Tablo 2. Doğrulama analizleri ve destekleyici analizler: anti-T.pallidum

Performans karakteristikleri

Numuneler

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

Enfeksiyonun farklı evrelerinde (erken primer sifiliz, sekonder evre ve geç sifiliz sırasında) yüksek pozitif numuneler içerecek şekilde ≥300 pozitif numune, 50 düşük pozitif numune,

T.pallidum’a karşı oluşan farklı antikorlar için en az iki farklı serolojik test (bunlardan biri enzim immunoanaliz olmak üzere) ile

% 99 "doğrulanmış pozitif" veya "belirsiz" olarak tanımlama

Serokonversiyon panelleri

erken enfeksiyon evresinden bireysel numuneler içerecek şekilde en az 1 serokonversiyon paneli, mümkünse ≥1,

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık, geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur

Analitik duyarlılık

Standartlar

WHO uluslararası standartları

NIBSC kodu 05/132

Tanısal özgüllük

Kan bağışçıları

≥200

≥ % 99

Klinik numuneler

≥200

Özgüllüğe yönelik potansiyel sınırlamalar -varsa- tespit edilir.

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Toplamda ≥50,

gebe kadınlardan alınan numuneler ve diğer doğrulama analizlerinde sonuçları belirsiz çıkan numuneleri içerecek şekilde

EK XII

TRPANOSOMA CRUZI ENFEKSİYON BELİRTEÇLERİNİN SAPTANMASINA VEYA MİKTAR TAYİNİNE YÖNELİK TASARLANAN

CİHAZLAR İÇİN ORTAK SPESİFİKASYONLAR

Kapsam

Bu Ek, Trypanosoma cruzi (T. cruzi) enfeksiyonu belirteçlerinin saptanmasına veya miktar tayinine yönelik cihazlara uygulanır.

Tablo 1, T. cruzi'ye karşı oluşan antikorlara (anti-T. cruzi) yönelik tarama analizlerine uygulanır.

Tablo 2, doğrulama ve destekleyici anti-T. cruzi analizlerine uygulanır.

Tablo 3, T. cruzi DNA’ya yönelik kalitatif ve kantitatif NAT cihazlarına uygulanır.

Tablo 1. Tarama analizleri: anti-T. cruzi

Performans karakteristikleri

Numuneler

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥400 pozitif numune, T.cruzi'ye karşı oluşan farklı antikorlar için en az iki farklı serolojik testle doğrulanmış yüksek düzeyde pozitif numune içerecek şekilde,

Bu 400 numunenin ≥25’i doğrudan saptama ile doğrulanan parazit pozitif numuneden.

≥ % 99.5 genel duyarlılık

Serokonversiyon panelleri

Mevcut olduğunda tanımlanacaktır

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık, geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur.

Analitik duyarlılık

Standartlar

WHO uluslararası standartları

NIBSC kodu: 09/186

NIBSC kodu: 09/188

Tanısal özgüllük

Rastgele kan bağışçıları (ilk defa bağışta bulunanları içerecek şekilde)(1)

≥5 000

≥ % 99,5

Yatarak tedavi gören hastalar

≥200

Özgüllüğe yönelik potansiyel sınırlamalar -varsa- tespit edilir.

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Toplamda ≥100

Anti-Toxoplasma gondii pozitif; en az 5 anti-Leishmania için pozitif numune; RF+; ilişkili mikrobiyal ajanlar veya diğer enfeksiyöz ajanlar; SLE hastaları; antifosfolipid antikoru pozitif hastalar; gebe kadınlar gibi numuneler içerecek şekilde.

(1) En az iki kan bağış merkezinden kan bağışçısı popülasyonları incelenir ve ilgili popülasyonlar, ilk kez kan veren bağışçıları dışarıda bırakmayacak şekilde olan ardışık kan bağışlarından oluşturulur

Tablo 2. Doğrulama analizleri ve destekleyici analizler: anti-T. cruzi

Performans karakteristikleri

Numuneler

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥300 pozitif numune, T.cruzi'ye karşı oluşan farklı antikorlar için en az iki farklı serolojik testle doğrulanmış yüksek düzeyde pozitif numuneler içerecek şekilde,

Bu 300 numunenin ≥25’i doğrudan saptama ile doğrulanan parazit pozitif numuneden.

≥%99 "doğrulanmış pozitif" veya "belirsiz" olarak tanımlama

Serokonversiyon panelleri

Mümkün olduğu sürece

Serokonversiyon sırasındaki tanısal duyarlılık, uygulanabilir olduğunda, geçerli ve güncel teknolojiye uygun olur.

Analitik duyarlılık

Standartlar

WHO uluslararası standartları

NIBSC kodu: 09/186

NIBSC kodu: 09/188

Tanısal özgüllük

Negatif numuneler

≥200

≥99%

Klinik numuneler

≥200

Özgüllüğe yönelik potansiyel sınırlamalar -varsa- tespit edilir.

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Toplamda ≥50 numune, gebe kadınlardan alınan numuneleri ve diğer doğrulama analizlerinde sonuçları belirsiz çıkan numuneleri içerecek şekilde

Tablo 3: T. cruzi DNA’ya yönelik NAT cihazları

2. Genotip ve/veya alt tip saptaması, uygun primer veya prob tasarım validasyonu ile gösterilir ve ayrıca belirlenmiş genotip numuneleri test edilerek geçerli kılınır.

Performans karakteristikleri

Numuneler

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Analitik duyarlılık

Belirlenmiş kuruluş içi ( in-house) referans preparatı (uluslararası referans materyalleri mevcut olmadığı sürece)

NAT duyarlılığı ve NAT LOD, ilgili NAT cihazı ile pozitiften negatif sonuçlara geçiş olanlar da dâhil olmak üzere, farklı analit konsantrasyonlarında tekrar örnekleri (en az 24) test edilerek, referans materyallerinin dilüsyon serileri ile geçerli kılınır.

LOD, istatistiksel analiz (örn. Probit) sonrasında %95 pozitif eşik değeri (IU/ml) olarak ifade edilir. (1)

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tanısal duyarlılık:

Farklı T.cruzi suşları/izolatları

Karşılaştırma cihazı tarafından T.cruzi DNA pozitif olarak belirlenen farklı bölgelerden hasta numuneleri; dizi varyantları

≥100

T.cruzi pozitif hücre kültürlerinin (izolatlarının) veya hayvan modellerinden alınan T.cruzi pozitif materyallerinin dilüsyon serileri potansiyel ikameler olarak kullanılabilir

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tanısal özgüllük

Negatif numuneler

≥100

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Plasmodium türleri ve Trypanosoma brucei gibi diğer parazitler için pozitif olan ≥10 insan numunesi. Pozitif hücre kültürleri potansiyel ikameler olarak kullanılabilir.

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Taşınarak bulaşma

Tutarlılık çalışmaları süresince, en az beş kez ardışık yüksek pozitif ve negatif numunelerle çalışılır. Yüksek pozitif numunelerin T.cruzi titreleri, doğal olarak var olan yüksek T.cruzi titrelerini temsil eder.

Geçerli ve güncel teknolojiye göre

Tüm sistem hata oranı

≥100 T.cruzi DNA düşük pozitif numune test edilir. Bu numuneler, %95 pozitif eşik T.cruzi konsantrasyonunun üç misline eşdeğer bir T.cruzi konsantrasyonu içerir.

≥%99 pozitif

(1) Referans: Avrupa Farmakopesi 9.0, 2.6.21 Nükleik asit amplifikasyon teknikleri, Validasyon

EK XIII

ŞİDDETLİ AKUT SOLUNUM SENDROMU CORONAVIRUS 2 ENFEKSİYONUNUN BELİRTEÇLERİNİN SAPTANMASINA VEYA MİKTAR TAYİNİNE YÖNELİK TASARLANAN CİHAZLAR İÇİN ORTAK SPESİFİKASYONLAR

Kapsam

Bu Ek, şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) enfeksiyonu belirteçlerinin saptanması veya miktar tayinine yönelik tasarlanan cihazlara uygulanır.

Tablo 1, SARS-CoV-2'ye karşı oluşan antikorlar (anti-SARS-CoV-2) olan; total antikora, sadece-IgG’ye (IgG-only), IgM ve/veya IgA ile kombine IgG antikorlarına yönelik takip eden tarama analizlerine (hızlı testler dâhil) uygulanır.

Tablo 2, anti-SARS-CoV-2 IgM ve/veya IgA'nın saptanmasına yönelik tarama analizlerine (hızlı testler dâhil) uygulanır.

Tablo 3, anti-SARS-CoV-2’ye yönelik doğrulama analizleri ve destekleyici analizlere uygulanır

Tablo 4, hızlı antijen testleri dâhil olmak üzere SARS-CoV-2 antijen testlerine uygulanır.

Tablo 5, SARS-CoV-2 RNA’ya yönelik NAT analizlerine uygulanır.

Tablo 6, profesyonel kullanıma yönelik bir performans değerlendirmesinden hâlihazırda geçmiş olan SARS-CoV-2 antijen kişisel testlerine uygulanır.

Tablo 7, profesyonel kullanıma yönelik bir performans değerlendirmesinden hâlihazırda geçmiş olan SARS-CoV-2 antikor kişisel testlerine uygulanır.

Tablo 1: Anti-SARS-CoV-2’ye yönelik tarama analizleri (hızlı testler dâhil): total antikor, sadece-IgG, IgM ve/veya IgA ile kombine (1) IgG

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık:

Pozitif numuneler

≥400

erken enfeksiyon ve serokonversiyon sonrası (2) (ilk 21 gün içinde ve semptomların başlamasını takip eden 21 günden sonra) alınan numuneleri içerecek şekilde;

asemptomatik veya subklinik ve hafif semptomatik (ayakta tedavi gören) bireylerden alınan numuneleri içerecek şekilde;

düşük ve yüksek titreli numuneleri içerecek şekilde;

uygulanabildiği yerlerde, aşılanmış bireylerden alınan numuneleri içerecek şekilde (3);

genetik varyantların dikkate alınması

Semptomların başlamasından >21 gün sonra (5) alınan numuneler için ≥%90 duyarlılık (4)

erken enfeksiyon evresi de dahil olmak üzere genel duyarlılık, asgari olarak karşılaştırma cihazına (6) eşdeğer olur.

Serokonversiyon panelleri

Mümkün olduğu sürece

Diğer CE işaretli cihazlarla karşılaştırılabilir serokonversiyon duyarlılığı

Analitik duyarlılık

Referans preparatları

Anti-SARS-CoV-2 için WHO Uluslararası Standardı (IS) (NIBSC kodu 20/136);

Anti-SARS-CoV-2 antikorları için WHO Uluslararası Referans Paneli (RP) (NIBSC kodları 20/140, 20/142, 20/144, 20/148, 20/150)

IS: titre tayini/kantitatif (7) sonuç çıktısı için;

RP: tüm antikor analizleri

Tanısal özgüllük

Negatif numuneler (8)

≥400

enfekte olmayan ve aşılanmamış bireylerden alınan numuneler (9)

> %99 özgüllük (10)

≥200

Yatarak tedavi gören hastalar (SARS-CoV-2 enfeksiyonu olmayan)

Özgüllük için potansiyel sınırlamalar -varsa- tespit edilir.

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Toplamda ≥100

RF+, gebe kadınlar, endemik insan koronavirüsleri 229E, OC43, NL63, HKU1 ve solunum yolu hastalıklarının influenza A, B, RSV ve benzeri gibi diğer patojenlerine karşı oluşan antikorları olan numuneler içerecek şekilde

(1) Genel kombine sonucun performans beyanı; IgM ve/veya IgA için ayrı ayrı beyanları olan cihazlar için Tablo 2'ye bakınız.

(2) Numune alınması ile semptomların başlaması (veya varsa enfeksiyon zamanı) arasındaki zaman aralığına ilişkin ayrıntılar sağlanır.

(3) İmalatçı, aşılanmış bireylerdeki ilgili antikorların duyarlılık değerlendirmesi için uygunluk ve zamanlamaya ilişkin bir gerekçe sağlar.

(4) Doğrulanmış pozitif SARS-CoV-2 NAT sonucunu temel alarak.

(5) Duyarlılığa yönelik beyanlar, semptom başlangıcından sonra numune alınması veya ilk PCR tanısı ile test arasındaki süre ile ilişkili olarak belirtilir.

(6) Mevcutsa, 2/6/2021 tarihli ve 31499 sayılı İn Vitro Tanı Amaçlı Tıbbi Cihaz Yönetmeliği kapsamında CE işareti iliştirilen sınıf D cihaz.

(7) Bu, aynı zamanda tarama analizleriyse, kantitatif analizlere de uygulanır.

(8) Negatif numuneler, SARS-CoV-2 enfeksiyonu geçmişi olmayan bireylerden alınır (mevcutsa pandemi öncesi).

(9) Uygun olduğu durumlarda, cihazda kullanılandan farklı bir antijene karşı aşılanmış bireyler dâhil edilebilir.

(10) Yalancı pozitif sonuçlar, gerektiğinde başlangıçtaki teste kıyasla farklı test tasarımı ve antijen kaplamasına sahip diğer SARS-CoV-2 serolojik analizlerinde ve/veya doğrulama testiyle yeniden test edilerek ayrıştırılır.

Tablo 2: Anti-SARS-CoV-2’ye yönelik tarama analizleri (hızlı testler dâhil): IgM ve/veya IgA saptanması

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥200 (1)

Serokonversiyon sonrası (semptomların başlangıcından >21 gün sonra) numunelerle karşılaştırıldığında önemli bir oranda erken enfeksiyon evresinden (semptomların başlangıcından sonraki 21 gün içinde) numuneler (2);

asemptomatik, subklinik, hafif semptomatik (ayakta tedavi gören) bireylerden alınan numuneler içerecek şekilde;

uygun olduğu durumlarda henüz yeni (3) aşılanmış bireyleri içerecek şekilde;

genetik varyantların dikkate alınması

Semptom başlangıcından sonraki ilk 21 gün içinde (5) alınan numuneler için ≥%80 duyarlılık (4);

Genel duyarlılık, asgari olarak aynı tipteki (yani IgM ve/veya IgA) karşılaştırma cihazına (6) eşdeğer olur.

Serokonversiyon panelleri

Mümkün olduğu sürece

Diğer CE işaretli cihazlarla karşılaştırılabilir serokonversiyon duyarlılığı

N/A

Analitik duyarlılık

Standartlar

N/A

Tanısal özgüllük

Negatif numuneler (7)

≥200

enfekte olmayan ve aşılanmamış bireylerden alınan numuneler (8)

>%98 özgüllük (9)

≥100

Yatarak tedavi gören hastalardan (SARS-CoV-2 enfeksiyonu olmayan)

Özgüllüğe yönelik potansiyel sınırlamalar -varsa- tespit edilir.

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon gösteren numuneler

Toplamda ≥100

(1) Cihazların hem IgM hem de IgA'yı saptaması durumunda, IgM ve IgA belirteci için 200 numune.

(2) Numune alınması ile semptomların başlaması (veya varsa, enfeksiyon zamanı) arasındaki zaman aralığına ilişkin ayrıntılar sağlanır.

(3) İmalatçı, aşılanmış bireylerde IgM ve IgA'nın duyarlılık değerlendirmesi için uygunluk ve zamanlamaya ilişkin bir gerekçe sağlar.

(4) Doğrulanmış pozitif SARS-CoV-2 NAT sonucunu temel alan tanı

(5) Duyarlılığa yönelik beyanlar, semptom başlangıcından sonra numune alınması veya ilk PCR tanısı ile test arasındaki süre ile ilişkili olarak belirtilir.

(6) Mevcutsa, İn Vitro Tanı Amaçlı Tıbbi Cihaz Yönetmeliği kapsmaında CE işareti iliştirilen sınıf D cihaz.

(7) Negatif numuneler, SARS-CoV-2 enfeksiyon geçmişi olmayan bireylerden alınır (mevcutsa pandemi öncesi).

(8 ) Uygun olduğu durumlarda, cihazda kullanılandan farklı bir antijene karşı aşılanmış bireyler dâhil edilebilir.

(9) Yalancı pozitif sonuçlar, gerektiğinde başlangıçtaki teste kıyasla farklı test tasarımı ve antijen kaplamasına sahip diğer SARS-CoV-2 serolojik analizlerinde ve/veya doğrulama testiyle yeniden test edilerek ayrıştırılır. Yalancı pozitif sonuçların netleştirilmesi, ilave olarak diğer anti-SARS-CoV-2 antikor tiplerinin (IgA, IgG, total antikor) varlığının test edilmesini de içerebilir.

Tablo 3: Anti-SARS-CoV-2’ye yönelik doğrulama analizleri veya destekleyici (1) analizler

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık

Pozitif numuneler

≥200

serokonversiyon öncesi ve sonrası numuneleri içerecek şekilde (ilk 21 gün içinde ve semptomların başlangıcını takip eden 21 günden sonra)

“Pozitif” (veya “belirsiz”) olarak doğru tanımlama

Serokonversiyon panelleri/düşük titreli paneller

Mümkün olduğu sürece

Analitik duyarlılık

Standartlar

N/A

Tanısal özgüllük

Negatif numuneler (2)

Enfekte olmayan/aşılanmamış popülasyondan ≥200

Yalancı pozitif sonuç olmaması;

“negatif” (veya “belirsiz”) olarak doğru tanımlama

Yatarak tedavi gören hastalardan ≥200 (SARS-CoV-2 enfeksiyonu olmayan)

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Toplamda ≥50

endemik insan koronavirüsleri 229E, OC43, NL63, HKU1 ve solunum yolu hastalıklarının influenza A, B, RSV ve benzeri gibi diğer patojenlerine karşı oluşan antikorları olan numuneleri içerecek şekilde;

diğer anti-SARS-CoV-2 analizlerinde sonuçları belirsiz veya yalancı pozitif çıkan numuneleri içerecek şekilde

(1) Örneğin başlangıçtaki antikor testinde kullanılanlardan farklı antijenlere sahip immünoblot.

(2) Negatif numuneler, SARS-CoV-2 enfeksiyon geçmişi olmayan bireylerden alınır (mevcutsa pandemi öncesi).

Tablo 4: Antijen testleri (hızlı testler dâhil): SARS-CoV-2

Performans karakteristikleri

Numune

Numune sayıları, özellikleri, kullanımı

Kabul kriterleri

Tanısal duyarlılık:

Pozitif numuneler

≥100 (1)

Semptom başlangıcından sonraki ilk 7 gün içinde (3) erken enfeksiyondan NAT pozitif numuneler (2);

Numuneler doğal olarak varolan virüs yüklerini temsil eder (4);

Genetik varyantların dikkate alınması (5);

Numune toplama ve/veya numune kullanımındaki varyasyonların dikkate alınması (6)

>%80'in saptanması (hızlı testler);

>%85'in saptanması (laboratuvar bazlı analizler (7);

SARS-CoV-2-NAT’a göre (8), (9)

Analitik duyarlılık

Standartlar

Mümkün olduğu sürece

Bir LOD belirlenmesi (10)

Tanısal özgüllük

Negatif numuneler

≥300

enfekte olmayan bireylerden

Özgüllük >%98 (hızlı testler)

Özgüllük >%99 (laboratuvar bazlı analizler (7)

≥100 yatarak tedavi gören hastalardan

Özgüllüğe yönelik potansiyel sınırlamalar -varsa- tespit edilir.

Çarpraz reaktivite

Potansiyel olarak çapraz reaksiyon veren numuneler

Toplamda ≥50

endemik insan koronavirüsleri 229E, OC43, NL63, HKU1'in virüs pozitif numunelerini, influenza A, B, RSV ve ayırıcı tanıya uygun diğer solunum yolu hastalıkları patojenlerini içerecek şekilde; Numune alma alanında bulunan bakterileri (11) içerecek şekilde

(1) Cihaz birden fazla numune tipi için kullanılacak şekilde tasarlanmışsa, her numune tipi için 100 numune gerekir. Bunun istisnai durumlarda mümkün olmaması halinde (örneğin numune toplama fazla invaziv ise), imalatçı matris eşdeğerlerine ilişkin kanıt ve bir gerekçe sağlar.

(2) Numune alımı, antijen ve NAT testiyle eşleştirilir, örneğin her bir bireyden eş zamanlı iki numune veya aynı numuneden (örneğin, bir sürüntü eluatından) en ideal NAT ve antijen testi gibi; tampon/taşıma ortamı antijen testi ile uyumlu olur; antijen ve NAT cihazı arasında numune alımına yönelik tampondaki/ortamdaki herhangi bir hacim değişikliği açıkça iletilir.

(3) Veya, biliniyorsa inkubasyon süresi dikkate alınarak, enfeksiyon zamanı.

(4) Diğer bir deyişle ön seçim olmaksızın; örneğin RT-PCR'nin Ct değerleri ile karakterize edilerek veya uygulanabilir olduğu hallerde, örneğin ml'si başına viral yüke dönüştürülerek viral yükler ve bunların dağılımı gösterilir.

(5) Cihazın tasarımına ve genetik varyantın doğasına bağlı olarak. Değerlendirme amacıyla, ilgili her bir genetik varyant için en az 3 numune temsil edilir.

(6) Sürüntü çubukları (swab), ekstraksiyon tamponları ve benzeri gibi numune toplama ve ekstraksiyon ögeleri değerlendirmenin bir parçası olur. Cihazda özel numune alma/hazırlama yer almıyorsa, cihaz performansı uygulanabilir bir yelpazedeki numune alma cihazlarına yönelik araştırılır. Numune hemen değil örneğin belirli bir taşıma süresinden sonra test ediliyorsa, antijenin stabilitesi araştırılır.

(7) Hızlı testler hariç olmak üzere, diğer bir deyişle örneğin enzim immunoanaliz, otomatik testler ve benzeri gibi temel laboratuvar bazlı cihazlar.

(8) Duyarlılık, beyan edilen tüm numune tipleri için sırasıyla ≥%80 ve ≥%85 olmalıdır. Beyan edilen tüm numune tipleri, nazofaringeal numunelerden elde edilen eşleştirilmiş NAT sonuçları ile karşılaştırılır.

(9) Antijen testi ve NAT'ın duyarlılığı arasındaki ilişki gösterilir; duyarlılık, farklı viral yük aralıkları ve enfektivite eşiği ile ilişkili olarak gösterilebilir. Kullanılan NAT ve ekstraksiyon yöntemi açıklanır.

(10) Analitik duyarlılık, mevcut bir uluslararası standart olmadığı sürece, diğer antijen testleri ve NAT ile karşılaştırmalı olarak, kurum içi (in-house) virüs preparatlarının dilüsyon serileri ile test edilebilir; inaktive edilmiş virüs kullanılıyorsa, inaktivasyon ve dondurma/çözdürmenin antijen üzerindeki etkisi araştırılır.

(11) Örneğin protein A veya G salgılayan stafilokoklar ve streptokoklar.

Tablo 5: SARS-CoV-2 RNA’ye yönelik NAT cihazları

Performans karakteristikleri

Numune

SARS-CoV-2 RNA kantitatif

SARS-CoV-2 RNA kalitatif

Duyarlılık

Analitik duyarlılık:

LOD

SARS-CoV-2 RNA WHO Birinci Uluslararası Standardı (NIBSC kodu 20/146; 7.70 Log10 IU/mL)

WHO Uluslararası Standarda göre kalibre ikincil standartlar

Avrupa Farmakopesi NAT validasyon kılavuzuna göre:

sınır konsantrasyon içinde birkaç dilüsyon serisi; en az 24 tekrar örneğinde istatistiksel analiz (örn. Probit analizi); % 95 eşik değerinin hesaplanması

Avrupa Farmakopesi NAT validasyon kılavuzuna göre:

Sınır konsantrasyon içinde kalibre referans preparatlarının birkaç dilüsyon serisi; en az 24 tekrar örneğinde istatistiksel analiz (örn. Probit analizi); LOD olarak %95 eşik değerinin hesaplanması

Sayısal ölçüm sınırı; sayısal ölçüm özellikleri

SARS-CoV-2 RNA WHO Birinci Uluslararası Standardı (NIBSC kodu 20/146; 7.70 Log10 IU/mL)

WHO Uluslararası Standarda göre kalibre ikincil standartlar

Kalibre referans preparatlarının dilüsyonları (yarım log10 veya daha az); alt, üst sayısal ölçüm limitinin, LOD’un, kesinliğin, doğruluğun, “lineer” ölçüm aralığının, “dinamik aralığın” belirlenmesi.

Sentetik hedef nükleik asit, daha yüksek konsantrasyon seviyelerine ulaşmak için ikincil standart olarak kullanılabilir. Gösterilecek farklı konsantrasyon seviyelerinde tekrarlanabilirlik

Tanısal duyarlılık: farklı SARS-CoV-2 RNA suşları (strain)

Farklı bölgelerden ve salgın kümelerinden karşılaştırma cihazı ile SARS-CoV-2 RNA pozitif olarak belirlenen hasta numuneleri; dizi varyantları.

SARS-CoV-2 pozitif hücre kültürlerinin (izolatların) dilüsyon serileri potansiyel ikameler olarak kullanılabilir.

≥100 (1)

Sayısal ölçüm verimliliği

Farklı bölgelerden ve salgın kümelerinden SARS-CoV-2 RNA pozitif hasta numuneleri; karşılaştırma cihazı ile elde edilen kantitatif değerler ile birlikte; dizi varyantları

SARS-CoV-2 RNA pozitif hücre kültürlerinin dilüsyon serileri potansiyel ikameler olarak kullanılabilir

≥100

Kapsayıcılık

In silico analiz (2);

bir test çalışmasında en az iki bağımsız hedef gen bölgesi (çift hedefli tasarım)

Uygun cihaz tasarımının kanıtı: yayımlanmış SARS-CoV-2 dizileriyle birlikte primer/prob dizisi hizalamaları

Uygun cihaz tasarımının kanıtı: yayımlanmış SARS-CoV-2 dizileriyle primer/prob dizisi hizalamaları

Özgüllük

Tanısal özgüllük

SARS-CoV-2 RNA negatif insan numuneleri

≥500

≥100

In silico analizler (2)

Uygun cihaz tasarımının kanıtı (dizi hizalamaları); dizi veri bankası girdilerine göre primer/prob dizilerinin düzenli kontrolü

Uygun cihaz tasarımı kanıtının kanıtı (dizi hizalamaları); dizi veri bankası girdilerine göre primer/prob dizilerinin düzenli kontrolü

Çarpraz reaktivite

İlgili 229E, HKU1, OC43, NL63 insan koronavirüsleri MERS koronavirüsü, mevcutsa SARS CoV-1; İnfluenza virüsü A, B; RSV; Legionella pneumophila yönünden (çeşitli konsantrasyonlarda) pozitif numuneler;

pozitif hücre kültürleri potansiyel ikameler olarak kullanılabilir

Toplamda ≥20

Tutarlılık

Taşınarak bulaşma

Yüksek pozitif ve negatif numuneler ardışık test edildiği en az 5 çalışma. Yüksek pozitif numunelerin virüs titreleri, doğal olarak var olan yüksek virüs titrelerini temsil eder.

Yüksek pozitif (doğal olarak var olduğu bilinen) ve negatif numunelerin ardışık test edildiği en az 5 çalışma

İnhibisyon

Tercihen tüm NAT prosedürü süresince çalışılan internal kontrol

Yalancı negatif sonuçlara yol açan tüm sistem hata oranı: 99/100 pozitif analiz

3 x %95 pozitif eşik değer konsantrasyonu (3 x LOD) ile birlikte virüs ile yoğunlaştırılmış (virus-spiked) ≥100 numune

3 x %95 pozitif eşik değer konsantrasyonu (3 x LOD) ile birlikte virüs ile yoğunlaştırılmış ≥100 numune

(2) İmalatçı, piyasaya arz sonrası performans takip raporundaki güncellenmiş veri bankası girdilerine göre proaktif düzenli gözetim kontrollerinin kanıtlarını dokümante eder.

Tablo 6: SARS-CoV-2 antijen kişisel testlerine yönelik ilave gereklilikler (1)

Performans karakteristikleri

Numuneler (2)

Meslekten olmayan kişi sayısı

Sonuç yorumlama (3)

Meslekten olmayan kişiler tarafından aşağıdaki reaktivite seviyesi aralığını yansıtan sonuçların yorumlanması (4):

reaktif olmayan

reaktif

zayıf reaktif (5)

geçersiz

≥100

Tanısal duyarlılık (6)

Antijen pozitif olduğu bilinen meslekten olmayan kişiler (7) ,(8)

≥30

Tanısal özgüllük (9)

Statüleri bilinmeyen meslekten olmayan kişiler (5)

≥60

(1) Kişisel test cihazının temel performansının, değerlendirilmekte olan ilgili kişisel test cihazı ile aynı tasarıma sahip profesyonel bir test cihazının ölçülmesi/değerlendirilmesi ile önceden gösterilmiş olduğu varsayılmaktadır. Söz konusu kişisel kullanım numuneleri için karşılık gelen profesyonel test varyantı olmaması durumunda karşılaştırma, karşılık gelen profesyonel testin standart numune tipi (örneğin antijen testi için nazofaringeal sürüntüler, antikor testi için serum veya plazma) ile yapılır.

(2) Cihazla birlikte beyan edilen her kişisel kullanım numune tipi için (örneğin nazal numune, balgam, tükürük, tam kan ve benzeri gibi ).

(3) Sonuç yorumlama çalışması, her bir meslekten olmayan kişinin belirtilen reaktivite sonuç seviyesi aralığındaki sonuçları okumaya tabi olduğu en az 100 meslekten olmayan kişi tarafından test sonuçlarının okunmasını ve yorumlanmasını içerir. İmalatçı, meslekten olmayan kişi okuması ile profesyonel kullanıcı okuması arasındaki uyumu belirler.

(4) Testler, mümkün olduğunca imalatçı tarafından amaçlanan numune tipi kullanılarak, sonuç yorumlama çalışmasından önce gerçekleştirilir. Testler, ilgili numune tipinin doğal matrisini temel alan yapay numuneler üzerinde gerçekleştirilebilir.

(5) Numunelerin büyük bir oranı, testin eşik değerine veya LOD'sine yakın düşük pozitif aralıkta olur.

(6) RT-PCR ile karşılaştırıldığında. İmalatçı, meslekten olmayan kişinin okuması ile profesyonel kullanıcının okuması arasındaki uyumu belirler.

(7) Kişisel test cihazını kullanmadan önce profesyonel tanı sonucundan habersiz olan ve numune toplama ve numune ön işleminden (sürüntü alma, tampon ekstraksiyonu ve benzeri) okumaya kadar tüm test prosedürünü gerçekleştiren bireyler.

(8) Semptom başlangıcından yaklaşık 7 gün sonrasına kadar olan gönüllüler.

(9) İmalatçı, meslekten olmayan kişinin okuması ile profesyonel kullanıcının okuması arasındaki uyumu belirler.

Tablo 7: SARS-CoV-2 antikor kişisel testlerine yönelik ilave gereklilikler (1)

Performans karakteristikleri

Numuneler (2)

Meslekten olmayan kişi sayısı

Sonuç yorumlama (3)

Meslekten olmayan kişiler tarafından aşağıdaki reaktivite seviyesi aralığını yansıtan sonuçların yorumlanması (4):

reaktif olmayan

reaktif

zayıf reaktif (5)

geçersiz

≥100

Tanısal duyarlılık (6)

Antikor pozitif olduğu bilinen meslekten olmayan kişiler (7)

≥100

Tanısal özgüllük (8)

Statüleri bilinmeyen meslekten olmayan kişiler (5)

≥100

(2) Cihazla birlikte kullanımı beyan edilen kişisel kullanıma yönelik her bir numune tipi için (örneğin nazal numune, sputüm, tükürük, tam kan, ve benzeri).

(3) Sonuç yorumlama çalışması, her bir meslekten olmayan kişinin belirtilen reaktivite sonuç seviyesi aralığındaki sonuçları okumaya tabi olduğu en az 100 meslekten olmayan kişi tarafından test sonuçlarının okunmasını ve yorumlanmasını içerir. İmalatçı, meslekten olmayan kişinin okuması ile profesyonel kullanıcının okuması arasındaki uyumu belirler.

(4) Testler, mümkün olduğunca imalatçı tarafından amaçlanan numune tipi kullanılarak sonuç yorumlama çalışmasından önce gerçekleştirilir. Testler, ilgili numune tipinin doğal matrisini temel alan yapay numuneler üzerinde gerçekleştirilebilir.

(5) Numunelerin büyük bir oranı, testin eşik değerine veya LOD'sine yakın düşük pozitif aralıkta olur.

(6) Daha önce doğrulanmış bir antikor sonucuna kıyasla; SARS-CoV-2’ye yönelik daha önce RT PCR ile doğrulanmış ilk enfeksiyon öyküsü ile. İmalatçı, meslekten olmayan kişinin okuması ile profesyonel kullanıcının okuması arasındaki uyumu belirler.

(7) Numune toplama ve numune ön işleminden (sürüntü, tampon ekstraksiyonu ve benzeri) okumaya kadar tüm test prosedürünü uygulayan ve kişisel test cihazını kullanmadan önce profesyonel tanı sonucundan habersiz olan bireyler.

(8) İmalatçı, meslekten olmayan kişinin okuması ile profesyonel kullanıcının okuması arasındaki uyumu belirler.